Crystallization-Driven Selective Pictet−Spengler Condensation

本文研究了在有机合成过程中，通过结晶驱动选择性Pictet−Spengler反应来改善API（活性药物成分）的纯度和效能。研究发现，API的效能低于预期，仅为93 wt %，且通过丙酮重结晶可以改善其纯度。进一步的质量分析揭示了三种主要的API相关寡聚体。结构解析工作证实，这些副产物源于在酸性条件下氮杂环的开环反应，并与反应混合物中的其他亲核试剂（如API、二苯基磷酸或L-酒石酸）结合，形成“引物”，进而发生寡聚化。尽管初步的HPLC分析未能识别这些杂质，但使用尺寸排阻色谱（SEC）量化了API中总寡聚体含量为6.4 A%。研究还发现，寡聚体形成和Pictet−Spengler反应均由酸催化，且由于邻近的双氟基团，色胺氮的亲核性较低，导致反应缓慢。通过调整色胺6的化学计量比和反应时间，研究人员成功加速了反应，并探索了通过原位结晶稳定API的可能性。