First-Generation Route for CXCR7 Antagonist ACT-1004-1239 (2)

本文介绍了CXCR7拮抗剂ACT-1004-1239的第一代合成路线，通过筛选超过100种不同的反应条件，确定了NaBH(OAc)3作为还原剂和DIPEA作为碱的最佳组合，用于还原胺化反应。CH2Cl2是唯一能提供清晰反应轮廓并允许在合理稀释下运行的溶剂。尽管CH2Cl2是还原胺化的良好溶剂，但在过量NaBH(OAc)3的碱性水溶液淬灭后，API会立即沉淀，无法实现清晰的相分离。在THF中进行的还原胺化筛选中，尽管未完全转化23-HCl，但在反应混合物的碱性水溶液淬灭后获得了清晰的相分离，API完全溶解在THF层中。此外，反应过程中生成了新的杂质（约3.5%），该杂质是ACT-1004-1239的N-乙酰化衍生物。通过应力测试发现，该杂质在加入醛7之前就已经形成，因此决定改变添加顺序以减少杂质生成。