Identification d’un mécanisme régulant l’expression membranaire des canaux calciques de type T (Cav3.2) : implications dans l’épilepsie-absences de l’enfant

L’identification de mutations au niveau du gene CACNA1H codant la sous-unite Cav3.2 des canaux calciques de type T chez des patients atteints d’epilepsie-absences de l’enfant (EAE) (childhood absence epilepsy, CAE) a suggere qu’il s’agissait d’un gene de susceptibilite pour cette epilepsie idiopathique generalisee. Notre hypothese de travail est qu’au niveau moleculaire, ces mutations induisent un gain de fonction du canal favorisant une predisposition aux oscillations de la boucle thalamocorticale et le declenchement des crises. Les modestes consequences electrophysiologiques des mutations EAE n’expliquant pas a elles seules le phenotype « gain de fonction » des canaux T mutes, nous avons etudie l’effet de ces mutations EAE sur l’expression membranaire de la sous-unite Cav3.2. Nous avons mis en evidence que ces mutations induisaient une augmentation de 20 a 60 % de la fraction de canaux presents a la surface cellulaire. La plupart des mutations etant concentree au niveau de la boucle intracellulaire reliant les domaines I et II, nous avons montre que la region centrale de cette boucle participait au controle de la dynamique d’adressage membranaire des canaux. Ces resultats, etablissant la boucle I-II comme un regulateur de l’expression du canal, ouvrent de nouvelles perspectives dans la comprehension des consequences des mutations EAE sur l’epileptogenese.