Diagnostic étiologique d’une déficience intellectuelle

La déficience intellectuelle (DI) touche entre 1 et 3 % de la population, et correspond à un groupe de maladies rares extrêmement hétérogène. Les étiologies sont génétiques dans la grande majorité des cas. Faire le diagnostic étiologique facilite la mise en place précoce du suivi et de la prise en charge, et permet de préciser le conseil génétique. Parmi les examens génétiques disponibles, on distingue (i) les examens chromosomiques comprenant le caryotype et l’analyse chromosomique par puce à ADN (ACPA) et (ii) les examens moléculaires parmi lesquels le séquençage ciblé et les examens par séquençage haut débit, dont la disponibilité est plus récente (panels de gènes, séquençage d’exome ou de génome). Le rendement diagnostique dans la DI est d’environ 15 % pour l’ACPA, 40 % pour le séquençage d’exome et 50 % pour le séquençage de génome. La démarche étiologique devant une DI commence toujours par une étape clinique, plus que jamais utile pour orienter le diagnostic et aider à l’interprétation des variants. La stratégie actuelle comporte en première intention une ACPA et une recherche de syndrome de l’X fragile. Les examens moléculaires de seconde intention comportaient jusqu’à présent des panels de gènes de taille variable et/ou un séquençage d’exome. La mise en place du Plan France Médecine Génomique (PFMG) 2025 permet actuellement la réalisation du séquençage de génome pour la pré-indication « déficience intellectuelle », ce qui va permettre d’améliorer le rendement diagnostique. Néanmoins, le déploiement de ces nouvelles techniques ouvre le débat sur les enjeux éthiques, sociétaux et économiques qu’elles soulèvent.

Intellectual disability affects between 1 and 3% of the population, and corresponds to a group of rare diseases that are extremely heterogeneous on the clinical and etiological levels. The etiologies are of genetic origin in the large majority of cases. Making an etiological diagnosis facilitates the early implementation of follow-up and management, and allows for more precise genetic counseling for parents, siblings and relatives. Among the genetic examinations currently available for etiological diagnosis, we distinguish (i) chromosomal examinations including karyotype and DNA Chip Chromosome Analysis and (ii) molecular examinations including targeted gene sequencing and high throughput sequencing examinations, which are more recently available (gene panels, exome or genome sequencing). The diagnostic yield of these tests in intellectual disability is approximately 15% for ACPA, 40% for exome sequencing and 50% for genome sequencing. The etiological approach to intellectual disability always begins with a clinical phase (family and personal history, clinical examination), which is more useful than ever to orient the diagnosis and to help in the interpretation of variants, if necessary. The current strategy for genetic analysis includes, as a first step, chromosomal analysis by DNA chip (ACPA) and a search for fragile X syndrome. Since the advent of high-throughput sequencing techniques, second-line molecular testing has included gene panels of varying size and/or exome sequencing depending on the team. The recent implementation of the France Genomic Medicine 2025 Plan currently allows genome sequencing to be performed on the two national platforms (SeqOIA for the North of France and AURAGEN for the South), via the CRMRs dedicated to ID. This should improve the diagnostic yield for patients and optimize follow-up, management and genetic counseling for families. Nevertheless, the deployment of these new techniques opens the debate on the ethical, societal and economic issues they raise, in terms of uncertainty, secondary data, prenatal or preimplantation diagnosis, accessibility and cost.