Impact du polymorphisme N363S du gène du récepteur glucocorticoïde (NR3C1) sur la régulation de l’axe corticotrope dans un modèle de souris knock-in

Les glucocorticoïdes (GC) sont prescrits chez 1 % de la population mondiale et entraînent des effets indésirables, pour lesquels la grande variabilité inter-individuelle demeure mal comprise. Le variant N363S du gène du récepteur glucocorticoïde (GR, NR3C1) est associé à une augmentation de la sensibilité aux GC. En effet, nous avons montré qu’il augmente l’activité transcriptionnelle du GR dans les cellules HEK 293T (GR_WT 93,8 % ± 5,1 vs. GR_N363S 142,6 % ± 9,0, n = 38, P < 0,0001). Cependant l’implication de ce variant dans la prédisposition aux effets indésirables cortico-induits n’a pas été démontrée, nous avons donc généré un modèle murin exprimant le variant (GR^N63SS).

Les souris étaient traitées par dexaméthasone (DEX), soit ponctuellement par injection intra-péritonéale (25 μg/kg), soit par pompe osmotique pendant 4 semaines (DEX 1 mg/kg/jour). La sécrétion de corticostérone (ELISA) était ensuite analysée.

L’exposition ponctuelle à la DEX entraînait une diminution de la sécrétion de corticostérone par rétrocontrôle négatif, indépendamment du génotype. Après 4 semaines de traitement, le freinage de l’axe corticotrope semblait plus importante chez les souris homozygotes par rapport aux contrôles (corticostérone : 28,5 ng/mL vs. 64,5 ng/mL pour les hétérozygotes et 107,6 ng/mL pour les WT), suggérant une hypersensibilité. Afin de mieux caractériser cette hypersensibilité, nous analyserons également l’expression de gènes cibles du GR dans la surrénale, notamment Star, Cyp11b1 et Mc2r.

Le modèle murin exprimant le GR^N63SS, constitue l’un des premiers modèles vivants d’hypersensibilité aux glucocorticoïdes et devrait permettre de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la variabilité inter-individuelle aux GC.