CACUL1, un acteur important pour le rôle nucléaire d’ARMC5 dans l’hyperplasie macronodulaire bilatérale des surrénales

Objectif

ARMC5, connu pour être un adaptateur de la Cullin3 pour la dégradation de substrats spécifiques, est le principal gène impliqué dans le développement des Hyperplasies Macronodulaires Bilatérales des Surrénales (HMBS), responsables d’un hypercortisolisme. Nous avons identifié une interaction avec CACUL1 (CDK2-associated and Cullin domain containing protein1), une protéine nucléaire fortement exprimée dans plusieurs types de cancer et décrite comme un acteur régulant la structure de la chromatine et la transcription. Son rôle dans le cortex surrénalien reste inconnu.

Matériels & Méthodes

Des expériences de co-immunoprécipitation, d’immunofluorescence, de mesure d’activité de la voie PKA et des qPCR ont été réalisées après transfection de CACUL1_HA, ARMC5_flag (WT, mutants, fragments) ou des siRNA dans les cellules H295R et HEK293.

Résultats

CACUL1 interagit avec le domaine BTB d’ARMC5 et n’est pas un substrat du complexe ARMC5/Cullin3. ARMC5_WT majoritairement retrouvé au niveau du cytoplasme migre au niveau du noyau suite à son interaction avec CACUL1 alors que des mutants faux-sens de ARMC5 identifiés chez des patients avec HMBS restent cytoplasmiques. L’invalidation de CACUL1 par interférence ARN altère la réponse d’un rapporteur luciférase de la voie PKA (CRE-Luc) et conduit à une augmentation de l’expression des gènes de la stéroïdogenèse.

Discussion

Le complexe ARMC5/CACUL1 semble avoir un rôle important le développement des HMBS en lien avec les altérations d’ARMC5 via l’activité de la voie PKA et le contrôle transcriptionnel de la stéroïdogenèse. La poursuite de la caractérisation du rôle du complexe ARMC5/CACUL1 permettra de mieux appréhender les mécanismes physiopathologiques de l’HMBS.