Mutations du gène FH et prédisposition au cancer : élucidation des mécanismes de tumorigenèse tissus-spécifiques associés aux paragangliomes héréditaires

Les mutations constitutionnelles du gène FH (fumarate hydratase) sont impliquées dans le développement de paragangliomes agressifs et du syndrome HLRCC, associant léiomyomes cutanés et utérins et carcinomes rénaux papillaires. Bien que largement étudiée dans le contexte rénal, la tumorigenèse FH-dépendante reste peu explorée dans les paragangliomes, où sa pénétrance est plus faible que dans le contexte rénal.

Nos recherches explorent l’hypothèse de mécanismes et d’effets tissu-spécifiques de la perte de FH dans le tissu médullosurrénalien. Pour cela, nous avons comparé deux modèles cellulaires murins FH déficients : des cellules rénales déjà publiées dans la littérature et des cellules chromaffines murines immortalisées (imCC) que nous avons générés par CRISPR-Cas9.

La comparaison entre cellules chromaffines et rénales FH-déficientes révèle des similitudes phénotypiques : capacité migratoire accrue et prolifération réduite dans les deux modèles. Sur le plan métabolique, les deux lignées utilisent principalement la glutamine comme source de carbone, mais seules les imCC Fh KO réalisent la carboxylation réductive.

Les deux modèles partagent une élévation d’espèce réactives de l’oxygène mitochondriaux et l’activation de la voie antioxydante médiée par NRF2.

Cependant, leurs profils épigénétiques divergent significativement : les imCC Fh KO présentent une hyperméthylation des sites d’initiation de transcription et une hypométhylation des corps géniques, tandis que les cellules rénales montrent une hyperméthylation généralisée.

Ces premiers résultats identifient des premières pistes expliquant les effets tissu-spécifiques des mutations FH. Des analyses supplémentaires (transcriptomiques, post-traductionnelles…) sont en cours afin de continuer à cartographier les mécanismes spécifiques de tumorigenèse dans les paragangliomes FH-déficients.