Évaluation de la fréquence des épimutations des gènes SDHx et VHL dans les paragangliomes

Dans la démarche de caractérisation moléculaire des paragangliomes (PGL), les immunohistochimies SDHB et CA9 sont des outils robustes permettant de suggérer une anomalie sur l’un des gènes SDHx ou VHL respectivement. Néanmoins, chez certains patients, aucune mutation constitutionnelle ou somatique SDHx ou VHL n’est mise en évidence par les techniques classiques bien que ces immunohistochimies soient évocatrices d’une altération. Des épimutations (hyperméthylation du promoteur) du gène SDHC ont déjà été rapportées dans des PGL et des GIST mais leur fréquence n’est pas connue.

Notre objectif était d’évaluer la fréquence des épimutations constitutionnelles et somatiques des gènes SDHx et VHL dans les PGL.

Nous avons évalué par pyroséquençage, ou Séquençage Oxford Nanopore la méthylation des promoteurs des gènes SDHx ou VHL sur l’ADN tumoral d’une cohorte de 48 PGL avec immunohistochimies évocatrices d’une variation génétique mais dont l’analyse NGS constitutionnelle et somatique était négative. Les épimutations tumorales identifiées ont ensuite été recherchées dans l’ADN constitutionnel des patients.

Nous avons mis en évidence 7/16 (43 %) épimutations tumorales dans les PGL avec IHC SDHB négative (6 sur SDHC, 1 sur SDHD) et 3/32 (10 %) épimutations tumorales de VHL dans les PGL avec IHC CA9 positive. Une de ces épimutations a été retrouvée à l’état de mosaïque constitutionnelle.

Cette étude nous a permis d’identifier pour la première fois des épimutations des promoteurs des gènes SDHD et VHL dans des PGL. Bien que rare, la découverte d’une de ces épimutations est importante car elle permet d’adapter le suivi des patients et leur conseil génétique.