CO-041 La duplication constitutionnelle de PRKACA est à l’origine de dysplasie micronodulaire pigmentée des surrénales (PPNAD) et génère de nouvelles interactions chromatiniennes

Objectif

Des duplications constitutionnelles de PRKACA (PRKACAdup) ont été décrites dans de rares cas de maladies nodulaires bilatérales des corticosurrénales (BNAD). Notre objectif était de préciser le phénotype et les conséquences de ces duplications après dépistage systématique dans les BNAD.

Méthodes

Entre 2020 et 2024, 781 cas index de BNAD, 693 hyperplasies macronodulaires bilatérales et 88 dysplasies micronodulaires pigmentées (PPNAD), ont été génotypés par séquençage nouvelle génération avec un panel ciblant ARMC5, KDM1A, MEN1, PRKAR1A et PRKACA, ou par séquençage du génome entier (WGS). À partir de librairies Hi-C de 3 tumeurs, des analyses de conformation chromatinienne ont été réalisées.

Résultats

Des PRKACAdup ont été identifiées chez 8 cas index. Le WGS réalisé sur 4 cas index n’a permis d’identifier aucun autre gène dans la région dupliquée, ni aucunes autres altérations géniques connus pour être impliqués en pathologie surrénalienne. Les PRKACAdup ont généré des néo-domaines d’association topologique (TAD), dans les cartes Hi-C des tumeurs, en comparaison à des cellules souches embryonnaires humaines. Tous les cas index ont subi une surrénalectomie bilatérale pour hypercorticisme périphérique, avec une histologie confirmant la PPNAD. L’immunohistochimie (anticorps PRKACA et PRKAR1A) a permis de différencier les altérations génétiques responsables de PPNAD.

Conclusion

Les PRKACAdup sont à l’origine de PPNAD (9 % des cas index avec PPNAD ici), mais pas d’autres formes de BNAD. Elles génèrent des néo-TAD dans les cartes Hi-C des tumeurs dérivées des patients, indiquant des régions spécifiques de dysrégulation de l’expression génique induite par ces duplications dans les PPNAD.