以肾上腺皮质钙信号通路为靶点，更好地了解原发性醛固酮增生的发病机制

IF 2.9 3区医学 Q3 ENDOCRINOLOGY & METABOLISM

Annales d'endocrinologie Pub Date : 2025-09-15 DOI:10.1016/j.ando.2025.101837

R. Hadri Dr , B. Fedlaoui Dr , N. Faedda Dr , M. Fayad Mlle , L. Kong M , I. Giscos-Douriez Mme , C.-J. Magnus Dr , S.-M. Sternson Dr , S. Baron Dr , F.-L. Fernandes Rosa Dr , M.-C. Zennaro Dr , S. Boulkroun Dr

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摘要

原发性高醛固酮症是继发性高血压最常见的形式。主要原因是醛固酮腺瘤（APA）和双侧肾上腺增生。钾通道KCNJ5突变是APA中最常见的改变。它们影响通道的离子选择性，导致钠流入细胞。为了了解KCNJ5突变如何导致APA的发展，我们开发了一个小鼠模型，该模型表达了肾上腺皮层（CYP11B2-Cre::α7-5HT3-R）中的嵌合通道受体（a7-5HT3-R），允许在给予选择性激动剂（SEM）后诱导钠进入细胞。在皮质-肾上腺细胞模型中，我们发现通道的激活导致钠的输入，诱导钙信号的激活，增加CYP11B2的表达和矿物皮质激素的产生，并减少增殖。钠的输入导致了一个特定的转录特征，这可以解释携带KCNJ5突变的APA的一些特殊特征。在CYP11B2-Cre::α7-5HT3-R小鼠中，4周的MSP治疗可诱导CYP11B2表达和醛酮生物合成的增加，肾上腺皮层的重塑和血管网络的破坏。然而，没有观察到对血压的影响。进一步的研究正在进行中，以更详细地描述这个模型。这个鼠模型是一个有价值的工具，可以分解APA发展的机制，并评估新的治疗策略。

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Ciblage de la signalisation calcique dans le cortex surrénalien pour mieux comprendre la pathogenèse de l’hyperaldostéronisme primaire

L’hyperaldostéronisme primaire est la forme la plus fréquente d’hypertension secondaire. Les principales causes sont les adénomes produisant de l’aldostérone (APA) et les hyperplasies bilatérales des surrénales. Les mutations du canal potassique KCNJ5 sont les altérations les plus fréquentes dans les APA. Elles affectent la sélectivité ionique du canal, provoquant un influx de sodium dans la cellule.

Pour comprendre comment les mutations KCNJ5 conduisent au développement d’un APA, nous avons développé un modèle murin exprimant un récepteur canal chimérique (a7-5HT3-R) dans le cortex surrénalien (CYP11B2-Cre::α7-5HT3-R) permettant une entrée inductible de sodium dans les cellules après administration d’un agoniste sélectif (PSEM).

Dans un modèle cellulaire corticosurrénalien, nous avons montré que l’activation du canal entraîne une entrée de sodium induisant d’une part l’activation de la signalisation calcique, l’augmentation de l’expression de CYP11B2 et de la production de minéralocorticoïdes et d’autre part une diminution de la prolifération. L’influx de sodium conduit à une signature transcriptomique spécifique, pouvant expliquer certaines caractéristiques particulières des APA porteurs de mutations KCNJ5.

Chez les souris CYP11B2-Cre::α7-5HT3-R, quatre semaines de traitement avec le PSEM induisent une augmentation de l’expression de CYP11B2 et de la biosynthèse d’aldostérone, un remodelage du cortex surrénalien et une désorganisation du réseau vasculaire. Cependant, aucun effet n’était observé sur la pression artérielle. Des investigations complémentaires sont en cours pour caractériser plus en détail ce modèle.

Ce modèle murin constitue un outil précieux pour disséquer les mécanismes impliqués dans le développement de l’APA et pour évaluer de nouvelles stratégies thérapeutiques.

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来源期刊

Annales d'endocrinologie 医学-内分泌学与代谢

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审稿时长

50 days

期刊介绍： The Annales d''Endocrinologie, mouthpiece of the French Society of Endocrinology (SFE), publishes reviews, articles and case reports coming from clinical, therapeutic and fundamental research in endocrinology and metabolic diseases. Every year, it carries a position paper by a work-group of French-language endocrinologists, on an endocrine pathology chosen by the Society''s Scientific Committee. The journal is also the organ of the Society''s annual Congress, publishing a summary of the symposia, presentations and posters. "Les Must de l''Endocrinologie" is a special booklet brought out for the Congress, with summary articles that are always very well received. And finally, we publish the high-level instructional courses delivered during the Henri-Pierre Klotz International Endocrinology Days. The Annales is a window on the world, keeping alert clinicians up to date on what is going on in diagnosis and treatment in all the areas of our specialty.