Therapie des Xanthoma disseminatum – eine systematische Literaturrecherche

Das Xanthoma disseminatum (XD) ist eine seltene Erkrankung, die 1938 erstmals von Montgomery und Osterberg beschrieben wurde. Sie gehört zu den benignen Nicht-Langerhans-Zell-Histiozytosen.^1-3 Das Alter bei Erkrankungsbeginn liegt zwischen 8 Monaten und 85 Jahren, wobei die Erkrankung meist im jungen Erwachsenenalter auftritt und Männer häufiger betroffen sind als Frauen.^{2, 4, 5} Gekennzeichnet ist die Erkrankung durch die ätiologisch bislang ungeklärte Proliferation histiozytärer Zellen sowie sekundäre Lipidablagerungen in der Dermis und in inneren Organen.^{1, 2, 6}

Klinisch werden drei Manifestationsformen des XD unterschieden: eine selbstlimitierende Form, eine persistente, rein kutane Form und die progressive systemische Form mit Organdysfunktion und möglicher Beteiligung des zentralen Nervensystems (ZNS).⁴ Die kutanen Manifestationen äußern sich durch schleichendes Auftreten disseminierter, kutaner, gelblich-roter oder rötlich-bräunlicher Papeln (Abbildung 1).⁷ Charakteristische Lokalisationen sind die Augenlider sowie die Intertrigines und Beugeseiten der Extremitäten.^{2, 8} Im Verlauf kommt es oftmals zur Ausbreitung der Läsionen, welche teilweise zu Plaques konfluieren.⁹ Etwa 30–40 % der Fälle gehen mit Schleimhautbeteiligung einher, häufig betroffen sind dabei Oropharynx, Kehlkopf und Bindehaut, wodurch es zu Dysphagie, Obstruktion der Atemwege sowie Erblindung kommen kann.⁷ Die progressive systemische Form wird in 40 % der Fälle von Diabetes insipidus (DI) begleitet, welcher durch Veränderungen in der Hypothalamus-Hypophysen-Region verursacht wird und oftmals irreversibel ist.⁷

Histologische und immunhistochemische Untersuchungen sind für die Diagnosestellung des XD notwendig.¹⁰ Histopathologisch besteht im Anfangsstadium eine Infiltration von Makrophagen mit dendritischer Form, es finden sich nur wenige Schaumzellen, Lymphozyten und eosinophile Granulozyten (Abbildung 2).⁷ Im späteren Stadium der Erkrankung überwiegen in der Regel xanthomatisierte Makrophagen vom Touton-Typ mit mehrkernigen Riesenzellen, welche die Dermis flächig infiltrieren.⁷ Immunhistochemisch sind die Oberflächenmarker CD68 und Faktor XIIIa der Makrophagen bedeutsam.^{6, 7} Die Marker S-100, CD1a und Birbeck-Granula sind in Abgrenzung zu den Langerhans-Zell-Histiozytosen in der Regel negativ.^{6, 7} Zum Ausschluss möglicher Systembeteiligungen können auch computertomographische Untersuchungen des Thorax, magnetresonanztomographische Untersuchungen des Kopfes, laryngoskopische und ophthalmologische Untersuchungen durchgeführt werden.^{8, 11, 12}

Da Therapiestandards für das XD fehlen, war es Ziel dieser Arbeit, die publizierten Therapieansätze systematisch zusammenzufassen.

Es erfolgte eine systematische Literaturrecherche mit den Suchbegriffen „(xanthoma disseminatum) [title/abstract] AND (therapy) [all fields]“. Die Literaturrecherche wurde in der Datenbank PubMed/MEDLINE für den Zeitraum vom 26.06.2002 bis 26.06.2024 durchgeführt. Die Treffer wurden im Anschluss in einer Ergebnistabelle in Microsoft Excel dokumentiert. In einem ersten Screeningdurchgang wurden die Ergebnisse anhand ihres Titels und Abstracts untersucht. Unpassende Ergebnisse wurden anhand im Vorfeld festgelegter Ein- und Ausschlusskriterien aussortiert (Tabelle 1). Die verbliebenen Treffer wurden im zweiten Durchgang anhand des Volltextes durchsucht. Im Anschluss wurden die relevanten Informationen aus den eingeschlossenen Publikationen extrahiert und in einer zweiten Ergebnistabelle dokumentiert. Das Screening wurde dabei von zwei Personen (M.Z. und I.H.-A.) unabhängig durchgeführt. Abweichungen wurden im Nachgang diskutiert. Zudem wurden die Literaturverzeichnisse der eingeschlossenen Arbeiten hinsichtlich weiterer relevanter Studien durchsucht. Die Arbeit wurde gemäß den Prinzipien der Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) durchgeführt.

Die systematische Literaturrecherche ergab 39 Arbeiten in PubMed/MEDLINE. Insgesamt 15 Publikationen konnten im ersten Screeningdurchgang ausgeschlossen werden (Abbildung 3). Die verbliebenen 24 Publikationen wurden im zweiten Durchgang anhand ihres Volltextes auf ihre Eignung überprüft. Vier weitere Arbeiten wurden hierbei ausgeschlossen, sodass insgesamt 20 Arbeiten in die Analyse eingeschlossen wurden, welche über 25 Patienten mit XD berichteten. Eine Übersicht der Ergebnisse aus den eingeschlossenen Publikationen ist in Tabelle 2 dargestellt.

Der Einsatz von Doxycyclin über einen Monat konnte bei einem persistenten XD nicht zur Besserung des Hautbefundes beitragen.²¹ Ebenfalls erfolglos war die orale Gabe des Retinoids Etretinat bei einem Patienten mit progressiver systemischer XD.¹⁶

Die vorliegende systematische Literaturrecherche ergab eine heterogene Datenlage zur Therapie des XD. Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung sind die weltweit publizierten Arbeiten limitiert, es handelt sich hierbei um Fallberichte und Fallserien. Prospektive oder retrospektive Studien wurden bisher nicht publiziert. Diese Literaturübersicht kann daher für die Behandlung von Patienten mit XD eine wichtige und hilfreiche Grundlage darstellen.

In seiner persistenten Form stellt das XD eine rein dermatologische Erkrankung dar. Da Abheilungen spontan auftreten können, kann unter Umständen ein abwartendes Management geboten sein.⁹ Im Falle starker kosmetischer Beeinträchtigung kann neben der operativen Entfernung auch eine Laserbehandlung angeboten werden, wenngleich es sich hierbei um rein ablative beziehungsweise symptomatische Therapien handelt und somit das Risiko eines Rezidivs bedacht werden sollte.¹³

Die lipidsenkenden Medikamente Simvastatin, Rosiglitazon, Acipimox und Clofibrat erwiesen sich in mehreren Kasuistiken auch bei progressivem systemischem XD als wirksam.^{8, 12} Genutzt wird hier vor allem das indirekte antiinflammatorische Potenzial der Wirkstoffe. Der Wirkmechanismus beruht auf der Reduktion der Akkumulation entzündungsfördernder Lipide in den schaumzellartigen Histiozyten.¹² Aufgrund des vergleichsweise günstigen Nebenwirkungsprofils bietet sich der Einsatz lipidsenkender Medikamente als Erstlinientherapie an, sofern keine Kontraindikationen bestehen. Ob die Kombination mehrerer lipidsenkender Wirkstoffe zur erfolgreichen Behandlung notwendig ist, kann anhand der aktuellen Datenlage nicht abschließend beurteilt werden.

Bei Patienten mit Schleimhautbefall sowie bei systemischer Ausprägung ist oftmals eine interdisziplinäre Versorgung notwendig. Der Befall des ZNS mit Entstehung eines DI gilt als mögliche Komplikation.^{2, 23} Bei DI können die Symptome in der Regel mit der ergänzenden Anwendung von Desmopressin suffizient kontrolliert werden.²⁷ Da die entstehenden funktionellen Schäden als irreversibel gelten, sollte ein Progressionsstopp das primäre Ziel sein.²³ Für das XD vom progressiven systemischen Typ wurde am häufigsten über den erfolgreichen Einsatz von Cd2-A berichtet. ^{2, 22, 23, 25-27} Hierbei handelt es sich um ein synthetisches Purin-Analogon, das die DNA-Synthese und -Reparatur in T- und B-Lymphozyten hemmt.²⁸ Cd2-A wird unter anderem zur Behandlung myeloproliferativer Erkrankungen eingesetzt, ein vermuteter Wirkmechanismus beim XD basiert auf der Ähnlichkeit von Monozyten und den beim XD vorliegenden Histiozyten.² Unter Cd2-A wurde neben der suffizienten Symptomkontrolle an der Haut zum Teil auch ein Rückgang von Schleimhautbeteiligungen beobachtet.^{2, 22, 23, 27}

Auch der erfolgreiche Einsatz anderer Zytostatika und immunsupprimierender Medikamente wurde publiziert.^{12, 19, 20, 24, 28} Für den erfolgreichen Einsatz von Anakinra wurde die entzündungshemmende Wirkung auf Makrophagen und deren Proliferation zugrunde gelegt.¹⁹ Grundsätzlich sollte der Einsatz dieser Medikamente stets unter Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erfolgen, da potenziell schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können. Ausführliche Patientenaufklärung sowie sorgfältige Abwägung des Therapieeinsatzes in Abhängigkeit von Ausprägung und Symptomatik sollten obligat sein. Zudem ist zu beachten, dass es sich um erfolgreiche Berichte einzelner oder weniger Fälle handelt. Der Einsatz von Steroiden, Antibiotika und Retinoiden erscheint anhand der aktuellen Datenlage hingegen nicht empfehlenswert.^{2, 22, 23, 27}

Eine mögliche Limitation dieser Arbeit im Hinblick auf die Vollständigkeit könnte sein, dass die Suche nur in einer Datenbank durchgeführt wurde. Jedoch handelt es sich bei hierbei um die gängigste medizinische Datenbank, weshalb davon ausgegangen werden kann, dass nahezu alle relevanten Arbeiten hier gefunden werden konnten. Nicht ausgeschlossen werden kann, dass relevante Studien durchgeführt, aber nicht veröffentlicht wurden (Publikationsbias).

Weitere Studien zum XD sind dringend erforderlich, um künftig evidenzbasierte Behandlungsrichtlinien entwickeln zu können.

Die vorliegende Literaturrecherche dient als Übersicht der bisher publizierten Therapieansätze für das Xanthoma disseminatum und kann in der Patientenbehandlung als Grundlage zur Therapieentscheidung herangezogen werden. Die chirurgische Exzision von Xanthomen ist mit einer hohen Rezidivrate verbunden, kann jedoch in bestimmten Fällen indiziert sein. Dies gilt vor allem für funktionell einschränkende Läsionen, beispielsweise bei Atemwegsverlegungen. Lipidsenker sollten als Erstlinientherapie bei Notwendigkeit einer Systemtherapie in Betracht gezogen werden. Hinsichtlich weiterer Systemtherapeutika besteht aktuell die beste Datenlage zu Cd2-A. Bei ausgeprägten Befunden kann auch die Kombination verschiedener Maßnahmen erwogen werden.

Zusammenfassend können anhand der aktuellen Datenlage keine einschlägigen Empfehlungen formuliert werden. Dennoch sollte sich bei der Behandlung von Patienten mit XD an den bisher publizierten Fallberichten und Fallserien orientiert werden.

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