Diagnose der Mycosis fungoides im Frühstadium: Ansichten von Experten und Nicht-Experten für kutane Lymphome

Mycosis fungoides (MF) ist die häufigste Form des kutanen T-Zell-Lymphom_s (CTCL) und macht fast die Hälfte aller kutanen Lymphome (CL) aus.¹ Für CL wurde kürzlich eine Inzidenz von 0,96/100 000 pro Jahr gemäß Registerdaten aus Frankreich gemeldet.² Eine deutsche Analyse von Versicherungsdaten ergab, dass die Inzidenz von MF höher ist als zuvor verzeichnet, nämlich 1,79 pro 100 000 pro Jahr.³ Dementsprechend ist die MF als seltene Krankheit angeführt (ORPHA: 2584).^{4, 5} Die Ätiologie von CTCL ist nach wie vor weitgehend unbekannt, zudem trägt deren klinische und molekulare Heterogenität zu diagnostischen und therapeutischen Herausforderungen bei.^6-8

Es wird angenommen, dass MF von klonalen T-Lymphozyten ausgeht, die zum Zeitpunkt der Diagnose in den meisten Fällen auf die Haut beschränkt sind. Bei der Mehrheit der Patienten im Frühstadium verläuft die Erkrankung indolent, ohne dass es zu einem Krankheitsfortschreiten kommt, aber in bis zu 30% der Fälle ist ein extrakutaner Befall der Lymphknoten, des peripheren Blutes oder der Organe belegt.⁹ Eine große Herausforderung ist die Identifizierung von MF-Patienten im Frühstadium, die ein höheres Risiko für ein Fortschreiten der Erkrankung bergen.^{10, 11} Die MF gilt derzeit als unheilbar, und die Behandlungsmöglichkeiten zielen vorwiegend auf die Kontrolle der Symptome und die Induktion und Erhaltung von Remissionen ab.¹² Die allogene Stammzelltransplantation (alloSCT) ist die einzige potenziell kurative Behandlung für individuelle Patienten.¹³ Angesichts des häufig starken und mitunter unerträglichen Juckreizes sowie durch das Stigma sichtbarer Hautläsionen ist die Erhaltung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (health-related quality of life, HRQoL) ein vorrangiges Therapieziel.^{14, 15} Es sei angemerkt, dass die Herausforderung das Überleben zu verlängern und ein Fortschreiten der Erkrankung zu verhindern, bei der MF einzigartig ist verglichen mit anderen Dermatosen.¹⁶

Patienten mit MF zeigen im Frühstadium typischerweise Patches und/oder Plaques, während im fortgeschrittenen Stadium Tumoren oder eine Erythrodermie auftreten können.¹ Wichtig ist, dass MF im Frühstadium klinisch schwer von gutartigen entzündlichen Hauterkrankungen wie atopischem Ekzem, Psoriasis und Pityriasis rosea zu unterscheiden sein kann.¹⁷ Ein punktbasierter Algorithmus, entwickelt von der International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) und der Arbeitsgruppe für kutane Lymphome der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), berücksichtigt klinische, histopathologische, molekulare und immunpathologische Faktoren, um eine Diagnose der MF im Frühstadium zu ermöglichen. Zu den grundlegenden klinischen und histologischen Parametern für die Diagnose gehören persistierende und/oder progressive Patches/Plaques zusammen mit einem oberflächlichen lymphatischen Infiltrat. Zusätzliche unterstützende Kriterien umfassen den molekulargenetischen Nachweis einer T-Zell-Rezeptor-Klonalität sowie immunphänotypische Verluste oder Aberrationen, beispielsweise eine epidermale/dermale Diskordanz der folgenden T-Zell-Marker: CD2, CD3, CD5 und CD7.⁶ Trotz klar definierter histopathologischer Kriterien bedarf es in der Regel einer sorgfältigen Korrelation mit dem klinischen Bild und oft mehrerer Biopsien, um MF im Frühstadium zu diagnostizieren.^{18, 19}

Darüber hinaus hat eine kürzlich erschienene Veröffentlichung der PROCLIPI-Daten gezeigt, dass eine Verzögerung der Diagnose bei MF im Frühstadium häufig vorkommt und bei bis zu 85,6% der Patienten mit einer medianen Verzögerung von 3 Jahren assoziiert ist.⁷ Mit unserer Studie verfolgten wir das Ziel, die persönlichen Einschätzungen von Experten und Nicht-Experten im Bereich kutaner Lymphome zur Diagnosestellung der MF im Frühstadium zu untersuchen und potenzielle klinische Bedarfe zu identifizieren.

Dies ist die erste internationale Multi-Stakeholder-Studie, welche die Überzeugungen von Experten und Nicht-Experten für CL im Hinblick auf die Herausforderungen bei der Diagnose von MF im Frühstadium untersucht. Wir rekrutierten 382 Teilnehmer aus acht geografischen Regionen, darunter Großbritannien, Irland, Europa, Australien, Nordamerika, Südamerika, Asien und Afrika. Wir wollten aufzeigen, welche Faktoren von Experten und Nicht-Experten als die wichtigsten angesehen wurden, die zu einer verzögerten Diagnose von MF im Frühstadium beitragen. Die Mehrheit der Befragten verfügte über umfangreiche Praxiserfahrung von mehr als 10 Jahren in der Dermatologie.

Die Diagnose von MF im Frühstadium ist oft eine Herausforderung, da das klinische Bild und die histologischen Befunde subtil sein können und oft benigne entzündliche Dermatosen imitieren.²⁰ Bei vielen Patienten gehen der MF-Diagnose Jahre mit wiederholten Biopsien, Fehldiagnosen und oft unangemessenen Behandlungen voraus.²¹ Die befragten Experten und Nicht-Experten stimmten darin überein, dass die Diagnose von MF im Frühstadium verzögert gestellt wird. Wenn wir jedoch die Befragten ausschlossen, die mit „Ich weiß nicht“ antworteten, stimmten die Experten dieser Aussage mit deutlich höherer Wahrscheinlichkeit zu. Dies spiegelt möglicherweise die unter Experten verbreitete Auffassung wider, dass die MF im Frühstadium aufgrund uncharakteristischer klinischer und/oder histologischer Befunde eine Zeit lang als nicht diagnostizierbar gilt und daher als schwieriger zu diagnostizieren eingestuft wird. Möglicherweise spiegelt es auch einen ungedeckten Bedarf bei Dermatologen und anderen Fachärzten hinsichtlich der Komplexität der Diagnose von MF im Frühstadium.

Die MF gilt bei den meisten Patienten im Frühstadium als indolente Erkrankung, wobei bei einer Untergruppe ein Fortschreiten über Jahrzehnte hinweg beobachtet wird.¹¹ Daher werden Patienten im Frühstadium vorwiegend mit auf die Haut ausgerichteten Therapien behandelt und systemische Therapien kommen erst bei refraktärer oder progredienter Erkrankung zum Einsatz.¹² Ein größerer prozentualer Befall der Körperoberfläche ist mit einem leicht erhöhten Risiko für ein Fortschreiten der Erkrankung assoziiert.²² Bei bis zu 25% der Patienten kann die MF in ein aggressiveres, fortgeschrittenes Stadium übergehen, das potenziell tödlich verläuft. Die Vorhersage von Prognose und Verlauf gestaltet sich jedoch schwierig, da valide prognostische Marker fehlen.²³ Die PROCLIPI-Daten haben keinen Unterschied in der Diagnoseverzögerung bei Patienten in verschiedenen Stadien der MF gezeigt, was darauf hindeutet, dass es keinen Zusammenhang zwischen der Zeit bis zur Diagnose und dem Fortschreiten der Krankheit gibt.⁷ In unserer Umfragekohorte waren Nicht-Experten eher der Auffassung, dass eine verzögerte Diagnose den Krankheitsverlauf und die Prognose beeinflusst, während sie seltener angaben, dass sich dies auf die Lebensqualität auswirkt.

Frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass Patienten mit MF im Frühstadium zumindest leichte bis mäßige Beeinträchtigung ihrer HRQoL aufweisen, ähnlich zu Patienten mit atopischer Dermatitis oder Psoriasis.¹⁰ Es wurde auch eine Korrelation zwischen dem Grad/Ausmaß der Hautbeteiligung ermittelt durch mSWAT (modified Severity-Weighted Assessment Tool) und der Beeinträchtigung der HRQoL nachgewiesen, was darauf hindeutet, dass ein Zusammenhang zwischen der Belastung durch die Symptome und der Morbidität der Patienten bestehen könnte.¹⁰ Zu den wichtigsten Symptomen, die den Patienten Sorgen bereiten, gehören Juckreiz, Schmerzen und kosmetische Entstellungen.²¹ Es ist gut dokumentiert, dass sich die negativen Auswirkungen auf HRQoL bei MF-Patienten mit dem Fortschreiten der Erkrankung verstärken.^{24, 25} Es sei angemerkt, dass die Krankheitswahrnehmung der Patienten – die als Prädiktor für die Krankheitsbewältigung bei Krebserkrankungen gilt – eindeutig mit der HRQoL bei MF zusammenhängt, was die Bedeutung der Erhaltung und Verbesserung der Lebensqualität der Patienten zusätzlich unterstreicht.

Ein größerer Anteil von Nicht-Experten gab an, nicht zu wissen, ob sich eine verzögerte Diagnose auf die therapeutische Wirksamkeit auswirkt. Die verfügbaren Belege deuten darauf hin, dass eine frühzeitige Einleitung einer systemischen Therapie im Vergleich zu einer Monotherapie mit lokalen Therapeutika nicht zu besseren Ergebnissen führt.²⁶ Eine verzögerte Diagnose kann jedoch dazu führen, dass Patienten einer unangemessenen oder unnötigen Behandlung ausgesetzt werden, die das Fortschreiten der Krankheit beschleunigen kann.^{11, 27} Wir beobachteten bei Nicht-Experten auch die mögliche Fehleinschätzung, dass eine rechtzeitige Diagnose die Heilungsraten beeinflusst. Experten waren sich jedoch bewusst, dass alloSCT die einzige potenziell kurative Behandlung für in Frage kommende Patienten ist.¹³

Zu den Faktoren, die eine rechtzeitige Diagnose der MF im Frühstadium erschweren, zählen die Heterogenität der klinischen Präsentation mit Symptomen, die gutartigen entzündlichen Dermatosen ähneln, sowie das Fehlen eines einheitlichen und zuverlässigen Diagnosetests. Häufig sind mehrere Biopsien erforderlich, um die Diagnose histopathologisch zu bestätigen.^{7, 28, 29} Experten und Nicht-Experten waren sich einig, dass der wichtigste Faktor, der zur verzögerten Diagnose beiträgt, die Fehldiagnose von MF als gutartige entzündliche Dermatose ist. Das klinische Erscheinungsbild der MF im Frühstadium kann vielfältig sein und ähnelt oft Ekzemen, Psoriasis, Tinea corporis, Alopezie oder Vitiligo. Wird die Diagnose MF erst bei Behandlungsversagen oder bei Exposition gegenüber einer systemischen oder biologischen Behandlung gestellt, die zu einem offensichtlichen Fortschreiten der Krankheit führt,²⁰ oder eine noch nicht diagnostizierte MF entlarvt.^{30, 31} Abgesehen von der Fehldiagnose der MF als atopische Dermatitis oder Psoriasis kann die Erkrankung auch übersehen werden – insbesondere bei subtilen Hautveränderungen oder wenn keine vollständige Hautuntersuchung erfolgt –, da sie typischerweise sonnengeschützte Areale betrifft.²⁰

Der fehlende Zugang zu einem zuverlässigen Diagnosetest wurde von den Befragten ebenfalls als wichtiger Faktor angesehen, der zu einer verzögerten Diagnose beiträgt. In der Regel sind wiederholte Biopsien erforderlich, um die MF-Diagnose zu bestätigen. Wie bei der klinischen Präsentation können auch die histopathologischen Befunde unauffällig und nicht diagnostisch sein. Klassische histologische Muster sind oberflächliche lymphatische Aggregate mit Epidermotropie und dermoepidermaler Lymphozytenmarkierung.^{19, 32} Es wurden jedoch mehrere klinische und histopathologische Varianten beschrieben, die die Diagnose weiter erschweren.³² Darüber hinaus können die Patienten einer topischen oder systemischen Behandlung ausgesetzt gewesen sein, die die histopathologischen Befunde weiter verschleiern kann.³² Letztendlich ist zur Bestätigung der Diagnose ein schrittweises Vorgehen mit klinisch-pathologischer Korrelation, Immunphänotypisierung und TCR-Gen-Rearrangement empfohlen.

Diese Umfrage unterstreicht den ungedeckten Bedarf an Aufklärung und Sensibilisierung der Dermatologen für die Herausforderungen bei der Diagnose von MF im Frühstadium und für die Auswirkungen einer verzögerten Diagnose auf die Lebensqualität unserer Patienten. Sie unter-streicht auch den Bedarf an weiterer Forschung und validierten Diagnoseinstrumenten, die bei MF im Frühstadium eingesetzt werden können. Online-Seminare wurden sowohl von Experten als auch von Nicht-Experten als nützlichste Plattform für künftige Fortbildungsmaßnahmen angesehen.

Diese Arbeit wurde durch eine gemeinnützige Spende von Antony Otofsky finanziert.

Die Autoren danken den dermatologischen Fachgesellschaften in den teilnehmenden Ländern und allen Teilnehmern der PROCLIPI-Studie für ihren Beitrag zu dieser Arbeit.

C.J. erhielt Vortragshonorare und Beraterhonorare von Kyowa Kirin, Recordati Rare Diseases, Takeda und Stemline Therapeutics (in Zusammenhang mit dem Inhalt dieses Manuskripts). F.T. erhielt Vortragshonorare und Beraterhonorare von Kyowa Kirin, Recordati Rare Diseases und Takeda (in Zusammenhang mit dem Inhalt dieses Manuskripts). K.M. erhielt Honorare von Kyowa Kirin, Takeda, Recordati Rare Diseases, Almirall und LEO Pharma; war als Berater für Kyowa Kirin tätig; erhielt Forschungsgelder von Kyowa Kirin sowie eine Reisekostenunterstützung von Almirall und Mallinckrodt. J.S. hat keine Interessenkonflikte zu erklären.