新型1h -吡唑[3,4-d]嘧啶衍生物BRK/PTK6抑制剂的发现

IF 5.9 2区医学 Q1 CHEMISTRY, MEDICINAL

European Journal of Medicinal Chemistry Pub Date : 2025-09-11 DOI:10.1016/j.ejmech.2025.118145

Baku Acharya , Maha Hanafi , Luke Enemark , Daniel Armstrong , Debasmita Saha , Sayem Miah , Brendan Frett

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摘要

本研究中使用的三环嘧啶-吲哚化合物的合成概述在方案1中。简单地说，4-溴-1-氟-2-硝基苯(1)与2-氰乙酸乙酯(2)反应得到中间体3，随后用锌和乙酸在乙醇中还原得到2-（4-溴-2-亚硝基苯）-2-氰乙酸乙酯(4)。中间体4在甲酰胺中环化得到化合物5，然后用POCl3氯化得到7-溴-4-氯- 9h -嘧啶吲哚[4,5-b](6)。结构-活性关系研究-羟基在meta位置是维持BRK抑制所必需的hilgeroth等人报道了4-苯胺-α-羰基衍生物（tilfrinib或化合物4f）作为BRK抑制剂，并预测为I型激酶抑制剂。（22）然而，α-石炭素是已知的致突变和致癌物质。（27）此外，它们的合成通常以低收率报道。（27）因此，我们的主要目标是设计一种具有最小或无致突变和致癌潜力的支架，同时确保合成的可行性。结论本研究发现并优化了新型1H-pyrazolo[3,4-d]嘧啶衍生物作为BRK/PTK6的选择性抑制剂。这些化合物对BRK表现出强大的生化抑制作用，而细胞毒性最小，这是BRK在促进转移而不是增殖方面的关键区别。通过系统的结构-活性关系研究，我们确定化合物51是具有纳摩尔效力，激酶选择性和显著性的主要候选化合物。Baku Acharya：写作——原稿，方法论，调查，形式分析，数据管理。Maha Hanafi：写作——原稿、可视化、验证、监督、项目管理、方法论、调查、形式分析、数据管理。Luke Enemark：数据管理。丹尼尔·阿姆斯特朗：数据管理。Debasmita Saha：数据管理。Sayem Miah：写作-利益竞争声明：作者声明他们没有利益冲突。☒作者声明以下财务利益/个人关系，可能被视为潜在的竞争利益：布兰登·弗雷特报告，财务支持和设备、药品或用品由美国国立卫生研究院国家普通医学科学研究所提供。Sayem Miah报道，国家卫生研究院提供了财政支持和设备、药物或用品。Sayem Miah报告财务支持和设备、药物或用品由美国国立卫生研究院提供。这项工作得到了国家普通医学科学研究所（P20GM109005）、UAMS药学院种子基金和UAMS药学院夏季研究奖学金的支持。这项工作得到了UAMS Winthrop P. Rockefeller癌症研究所的支持；和美国国立卫生研究院，包括国家促进转化科学中心（KL2 TR003108）和美国国家普通医学科学研究所（P20 GM152281）

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Discovery of novel 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives as BRK/PTK6 inhibitors

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期刊介绍： The European Journal of Medicinal Chemistry is a global journal that publishes studies on all aspects of medicinal chemistry. It provides a medium for publication of original papers and also welcomes critical review papers. A typical paper would report on the organic synthesis, characterization and pharmacological evaluation of compounds. Other topics of interest are drug design, QSAR, molecular modeling, drug-receptor interactions, molecular aspects of drug metabolism, prodrug synthesis and drug targeting. The journal expects manuscripts to present the rational for a study, provide insight into the design of compounds or understanding of mechanism, or clarify the targets.