Psychosoziale Belastung und persistierende Nebenwirkungen bei Langzeitüberlebenden einer Melanomerkrankung im Stadium IV – eine Querschnittsbefragung

Die neuen Therapieoptionen der Immuncheckpoint-Inhibition (ICI) und der zielgerichteten Therapie mit BRAF/MEK-Inhibitoren (TT) haben das Gesamtüberleben (OS) bei Patienten mit Stadium-IV-Melanomerkrankung erheblich verbessert.^1-4 Bis 2010 überlebten nur 5% der Patienten mit metastasiertem Melanom 5 Jahre.^5-7 Zehn Jahre später war dieser Anteil auf etwa 30% gestiegen,^8-10 und bei Patienten, die als erste Therapielinie eine kombinierte ICI (anti-PD1/anti-CTLA4) erhielten, erreichte die Melanom-spezifische 10-Jahres-Überlebensrate unter Studienbedingungen mehr als 50%.^11-13 Während das Gesamtüberleben weiterhin als der wichtigste Maßstab in der Krebsbehandlung gilt, gewinnen psychosoziale Aspekte und Bewältigungsmechanismen mit zunehmender Überlebensdauer der Patienten immer mehr an Bedeutung. Die entscheidende Frage bleibt, welchen Preis Langzeitüberlebende in Bezug auf Toxizität und psychosoziale Belastung zahlen.^{14, 15}

Es gibt nur begrenztes Wissen über die psychosozialen, physischen und finanziellen Belastungen von Langzeitüberlebenden mit metastasiertem Melanom. Die Daten aus anderen Krebsentitäten lassen jedoch erwarten, dass einige Langzeitüberlebende ohne Einschränkungen leben, während andere weiterhin schwerwiegende Beeinträchtigungen erfahren.^{16, 17} In anderen Tumorerkrankungen wurden bereits Survivorship-Programme etabliert, die heute als unverzichtbar gelten.^18-21 Diese Programme adressieren nicht nur die Angst vor Rückfällen, Depressionen und Angststörungen, sondern auch behandlungsspezifische Nebenwirkungen und Toxizität.^22-26

In einer zuvor publizierten retrospektiven Studie haben wir Therapien, Ansprechraten und tumorspezifische Daten von Melanompatienten charakterisiert, die mehr als 5 Jahre nach dem Fortschreiten in Stadium IV überlebt haben.⁸ Ziel dieser Querschnittsbefragung war es, die psychosozialen Belastungen und Nebenwirkungen dieser Langzeitüberlebenden zu erfassen.

Langzeitüberlebende von Krebs werden oft als geheilt betrachtet; jedoch bleibt es unklar, ob sie im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung wirklich als vollständig gesund und resilient gelten. Bei anderen Krebsentitäten wurden persistierende therapiebedingte Nebenwirkungen sowie psychosoziale Beeinträchtigungen bei Langzeitüberlebenden bereits nachgewiesen.^{21, 32-36} Soweit uns bekannt ist, handelt es sich hierbei um die erste Querschnittsbefragung unter langzeitüberlebenden Melanom-Patienten, die mindestens 5 Jahre nach Eintritt in das Stadium IV überlebt haben. Der Fokus der Umfrage liegt auf der Erfassung der psychoonkologischen Situation, der finanziellen Belastungen durch die Erkrankung sowie der potenziellen langfristigen Nebenwirkungen. Hierbei kommen etablierte Screening-Instrumente (DT, HSI) sowie individuell auf die Melanomerkrankung angepasste Fragen zum Einsatz.

In einer kürzlich durchgeführten Studie zu langzeitüberlebenden Melanompatienten, die mit ICI bei inoperablem Melanom in den Stadien III und IV behandelt wurden und mehr als 12 Monate überlebt haben, berichteten die Patienten am häufigsten von Symptomen wie Müdigkeit (28%), Gelenkschmerzen (17%) und Muskelschmerzen (12%).³⁷ Vergleichbar mit diesen Ergebnissen zeigte sich in unserer Kohorte, dass Müdigkeit/Fatigue (43%) und Bewegungs- beziehungsweise Mobilitätsprobleme (36%) zu den häufigsten Beschwerden zählen. Juckende oder trockene Haut (39%) wurde als zweithäufigstes Problem in der NCCN-Problemliste identifiziert und konnte außerdem als signifikanter Faktor im Zusammenhang mit DT-Werten ≥ 5 assoziiert werden. Patienten gaben ebenso an, dass die Haut infolge einer früheren systemischen medikamentösen Therapie das am häufigsten betroffene Organ ist. Ein möglicher Grund hierfür könnte sein, dass kutane immunvermittelte Nebenwirkungen (immune-related adverse events, irAE) mit einem verbesserten Therapieansprechen unter ICI in Zusammenhang stehen und daher in dieser Kohorte von Langzeitüberlebenden häufiger auftreten. Es gibt mehrere Hinweise in der Literatur, die darauf hinweisen, dass das Auftreten kutaner irAE (insbesondere Vitiligo) mit einem verbesserten Therapieansprechen unter ICI assoziiert sein könnte.^38-40 Während nur ein kleiner Teil der Patienten (15%) zum Zeitpunkt der Befragung noch eine systemische Therapie erhält, ist davon auszugehen, dass diese irAE bei den meisten Betroffenen auch nach Beendigung der Behandlung weiterhin bestehen.

In unserer Befragung gaben über 40% der Patienten mit einem Stadium-IV-Melanom an, weiterhin unter Problemen aufgrund früherer Behandlungen zu leiden. Dies entspricht den Ergebnissen einer früheren Studie, die eine Rate von 43% chronischer irAE bei Patienten mit Stadium-III–IV-Melanom unter Anti-PD-1-Therapie zeigte.⁴¹ Wir beobachteten, dass diese anhaltenden Nebenwirkungen signifikant mit psychoonkologischen Belastungswerten ≥ 5 im DT assoziiert werden konnten. Fast 90% aller Patienten erhielten mindestens einen Zyklus einer ICI-Therapie, während nur etwa 20% mindestens einen Zyklus einer TT-Therapie durchliefen. Dies könnte mit Beobachtungen im adjuvanten Setting übereinstimmen, die zeigen, dass TT im Vergleich zu ICI eine höhere, jedoch vorübergehende, und eine geringere anhaltende Toxizität verursacht. In dieser retrospektiven Analyse wurden anhaltende irAE bei 3% (95%-Konfidenzintervall [KI] 1,6–5,3%) der TT-Gruppe und bei 26,3% (95%-KI 20,5–32,9%) der ICI-Gruppe festgestellt.⁴² Bemerkenswert ist, dass wir keine signifikante Assoziation zwischen DT-Werten ≥ 5 und anhaltenden Nebenwirkungen nach Strahlentherapie oder chirurgischen Eingriffen feststellen konnten. Aufgrund der kleinen Stichprobengröße (n = 80) und breiter Konfidenzintervalle in einigen Untergruppen könnte es unserem statistischen Modell an Präzision fehlen. Größere multizentrische Studien sind hier erforderlich, um endgültige Schlussfolgerungen ziehen zu können.

Während die sozioökonomischen Folgen bei Langzeitüberlebenden anderer Krebserkrankungen, wie Arbeitslosigkeit, Frühverrentung und daraus resultierende finanzielle Belastungen, gut dokumentiert sind, bleibt die Relevanz dieses Themas bei Langzeitüberlebenden mit Stadium-IV-Melanom unbeantwortet.^{32, 43} In der vorliegenden Studie konnten wir zeigen, dass kein Problem aus der Kategorie der praktischen Sorgen unter den zehn häufigsten angegebenen Beschwerden rangierte. Nur 8% der Patienten berichteten von finanziellen Einschränkungen. Hierbei zu erwähnen ist, dass diese Ergebnisse ausschließlich Hautkrebszentren innerhalb der DeCOG betreffen, in denen rechtlich geregelte soziale Schutzmechanismen in Bezug auf Finanzen und Krankenversicherung gut etabliert sind. Daher könnten Probleme der praktischen und familiären Problemkategorie in Ländern mit anderen Gesundheits- und Sozialversicherungssystemen von höherer Relevanz sein. Zudem lag das Eintrittsalter in das Stadium-IV-Melanom in der vorliegenden Kohorte nahe dem normalen Renteneintrittsalter in Deutschland. Dies spiegelt sich auch in dem sehr geringen Anteil (1%) der Patienten wider, die angaben, aufgrund ihres Melanoms bei der Arbeit eingeschränkt zu sein. Von unseren Patienten sind 67% nicht mehr berufstätig. Allerdings wurde nicht erfasst, ob diese Patienten aufgrund des regulären Rentenalters oder aufgrund des Melanoms oder anderer Gründe vorzeitig in Rente gegangen sind.

Bei einem Vergleich der erfassten Distress-Thermometer-Werte unserer Langzeitüberlebenden im Stadium IV mit einer bereits publizierten Kohorte von Stadium-I-Patienten (nicht ausschließlich Langzeitüberlebende) zeigte sich, dass die vorliegende Studienkohorte der Langzeitüberlebenden im Stadium IV einen geringeren Prozentsatz an Überschreitungen des Schwellenwerts aufweist.⁴⁴ Ursächlich könnten erfolgreiche Anpassungs- und Krankheitsbewältigungsprozesse unter Langzeitüberlebenden sein. Andererseits könnten auch effektive Bewältigungsstrategien zur Langzeitüberlebensrate im Stadium IV beigetragen haben.⁴⁵ Nahezu 80% der befragten Patienten gaben zudem an, regelmäßig an Krebsfrüherkennungsprogrammen anderer Krebsarten teilzunehmen, was auf eine Form von bewusstem Gesundheitsverhalten hindeuten könnte.

In der vorliegenden Studie wurden hohe Raten an psychosozialer Belastung und anhaltenden Nebenwirkungen erfasst. Die befragte Studienkohorte besteht aus Langzeitüberlebenden einer Melanomerkrankung, die mindestens 5 Jahre nach dem Eintritt in das Stadium IV überlebt haben. Ein direkter Vergleich mit Personen, die nicht an einem Melanom erkrankt sind, wurde jedoch in dieser Querschnittsbefragung nicht durchgeführt. Daher können wir nicht abschließend bestätigen, dass die von den Patienten berichteten Probleme ausschließlich durch das Melanom und nicht durch andere potenzielle Einflussfaktoren verursacht wurden.

Unsere Daten legen nahe, dass Überlebende einer Melanomerkrankung im Stadium IV potenziell anders betrachtet werden sollten als Langzeitüberlebende anderer Krebsarten. Finanzielle Probleme und soziale Beeinträchtigungen scheinen von untergeordneter Bedeutung zu sein, während körperliche Beschwerden häufig auftreten. Hohe Raten an anhaltenden Nebenwirkungen wurden identifiziert, was die Bedeutung der Implementierung von Krebsüberlebensprogrammen in der Nachsorge von Melanom-Patienten unterstreicht. Weitere multizentrische Studien weltweit sind erforderlich, um diese heterogene und wachsende Patientengruppe vollständig zu verstehen.

Open access Veröffentlichung ermöglicht und organisiert durch Projekt DEAL.

M.R. erhielt eine Förderung im Rahmen des Junior Clinician Scientists Programms der Universität Tübingen (Antragsnummer 523-0-0) sowie Reisekostenzuschüsse von Almirall Hermal und Pierre Fabre, außerhalb der eingereichten Arbeit. T.A. berichtet über persönliche Honorare von BMS, CeCaVa, Novartis, Philogen, Pierre Fabre und Delcath sowie über institutionelle finanzielle Unterstützung von iFIT, Neracare, Novartis, Sanofi und SkylineDX. Zudem erhielt sie ein institutionelles Forschungsstipendium von Novartis. Sie ist Vorsitzende des ESMO Leadership-Development Committees und erhielt Reisekostenzuschüsse von Neracare. Darüber hinaus berichtet sie über Honorare für die Durchführung klinischer Studien mit Zahlungen an die Institution von Agenus, AstraZeneca, Biontech, BMS, HUYA, iFIT, Immunocore, IO Biotech, MNI, MSD, Neracare, Novartis, Pascoe, Pfizer, Philogen, Regeneron, Roche, Sanofi, SkylineDx und Unicancer – außerhalb der eingereichten Arbeit. U.L. erhielt Zahlungen/Honorare für Vorträge von Sun Pharma und Sanofi sowie Reisekostenzuschüsse von Sun Pharma, Sanofi und Pierre Fabre. Sie ist zudem Boardmember bei Pierre Fabre, Sun Pharma, Sanofi, MSD, Novartis, DECOG, SCOPE und EADO – außerhalb der eingereichten Arbeit. L.F. erhielt Fördermittel von Hookipa Pharma, der Swiss Cancer League, der Deutschen Forschungsgemeinschaft, Immunophotonics und Mundipharma. Zudem erhielt sie Beratungshonorare von Philogen sowie Reisekostenzuschüsse von Philogen und Hookipa Pharma. Sie ist Mitglied des Vorstands der Universität Basel (TIL-Studie, unbezahlte Tätigkeit) und Gründerin von Hookipa Pharma, Schmelzberg, Humion und Abtherix – außerhalb der eingereichten Arbeit. A.F. war als Beraterin für Novartis, MSD, BMS, Pierre Fabre und Immunocore tätig, erhielt Reisekostenzuschüsse von Novartis, BMS und Pierre Fabre sowie Honorare für Vorträge von Novartis, Delcath, BMS und MSD. Darüber hinaus erhielt sie institutionelle Forschungsstipendien von der BMS Stiftung Immunonkologie – außerhalb der eingereichten Arbeit. L.N., A.B. und N.S. erklären keine Interessenkonflikte.