结构导向分子胶

IF 10.1 1区生物学 Q1 BIOCHEMISTRY & MOLECULAR BIOLOGY

Nature Structural & Molecular Biology Pub Date : 2025-07-09 DOI:10.1038/s41594-025-01627-0

Antonio R. Cerullo

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摘要

靶向蛋白质降解是一种被证明的范例，用于推进药物发现、生化调节网络和蛋白质平衡领域。虽然存在几种靶向策略，但分子胶——稳定内源性或非天然蛋白质相互作用的小分子——因其多功能性、高细胞摄取和理想的药理特性而具有吸引力。诱导蛋白质降解是一种很有前途的翻译方法，特别是针对传统的“不可药物”蛋白质组。在RSC化学生物学中，Ghosh等人利用x射线晶体结构激发了分子胶的重新设计，这些分子胶具有未来癌症治疗的潜力。作者确定了CDK12抑制剂SR-4835的作用机制。该化合物作为一种分子胶，稳定CDK12与其接头蛋白DDB1之间的相互作用，促进蛋白酶体降解。通过解决DDB1-SR-4835-CDK12-cyclin K三元复合物结构，作者利用蛋白质-蛋白质相互作用界面的知识，通过将已建立的CDK12抑制剂转化为有效的cyclin K降解剂来设计分子胶。发现SR-4835占据CDK12的结合袋，并通过其苯并咪唑环桥接蛋白复合物；这个苯并咪唑片段被附加到CDK12抑制剂dinaciclib上，进而诱导细胞周期蛋白k的降解。作者将这种方法应用于其他嘌呤支架，发现它们以不同的效力降解它们的靶标。有趣的是，功能分析显示，虽然这些胶通过复合物的形成诱导降解，但它们并没有显著影响酶的活性。体内蛋白质组降解分析证实，这些化合物选择性地降解了细胞周期蛋白K，验证了它们的化学设计方法在生物学背景下产生了成功的候选药物。

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Nature Structural & Molecular Biology BIOCHEMISTRY & MOLECULAR BIOLOGY-BIOPHYSICS

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期刊介绍： Nature Structural & Molecular Biology is a comprehensive platform that combines structural and molecular research. Our journal focuses on exploring the functional and mechanistic aspects of biological processes, emphasizing how molecular components collaborate to achieve a particular function. While structural data can shed light on these insights, our publication does not require them as a prerequisite.