Modulation des altérations des lymphocytes CD4+ TFH et TFR dans la sclérodermie systémique par l’Il-2 à faible dose

Introduction

La sclérodermie systémique (ScS) est une maladie auto-immune complexe impliquant des anomalies vasculaires et immunitaires, conduisant à une fibrose tissulaire. Parmi les altérations immunologiques décrites, un dysfonctionnement des lymphocytes T CD4+ effecteurs et en particulier des lymphocytes T follicular helper (TFH) a été rapporté. La régulation de ces derniers reste complexe et met en jeu notamment les lymphocytes régulateurs (TREG). Récemment, une autre sous-population de lymphocytes T ayant des propriétés régulatrices appelées lymphocytes T follicular regulatory (TFR) a été décrite. Ces cellules expriment des marqueurs clés des cellules TFH, comme CXCR5 ou le facteur de transcription BCL-6. Elles expriment également le facteur FOXP3, de façon similaire au lymphocytes TREG dont elles sont issues. Dans de nombreuses maladies auto-immunes, il a été rapporté une perturbation de la fréquence des lymphocytes TFR. Cependant, dans la ScS, la fréquence et le profil fonctionnel de ces cellules restent actuellement inconnus. Au cours de ces dernières années, plusieurs études se sont intéressées au traitement par l’IL-2 à faible dose. In vivo, l’administration d’IL-2 à faible dose pourrait augmenter la fréquence des lymphocytes TREG et diminuer celle des lymphocytes TFH. Dans la ScS, une étude récente a montré une augmentation significative du nombre des lymphocytes TREG après un traitement par IL-2 à faible dose. Toutefois, l’impact de l’IL-2 à faible dose sur les lymphocytes TFR n’était pas décrite dans cette étude. Ainsi, notre objectif était de décrire la fréquence et les caractéristiques des lymphocytes TFR dans la ScS et l’impact de l’IL-2 sur cellules folliculaires.

Patients et méthodes

Les échantillons sanguins de 27 patients atteints de ScS et de 18 témoins sains ont été analysés afin de déterminer la fréquence et les caractéristiques phénotypiques des lymphocytes TFR, TREG et TFH circulants par cytométrie de flux. Les lymphocytes T CD4+ totaux ont été stimulés avec de l’IL-2 à 10 ng/mL pendant 6 jours pour évaluer l’impact de cette cytokine sur la fréquence et des sous-populations T CD4+.

Résultats

La fréquence des lymphocytes TFR circulants était significativement plus élevée chez les patients atteints de ScS que chez les donneurs sains. Les lymphocytes TFR et TREG présentaient un profil phénotypique non suppressif ou celui de cellules inactives. In vitro, la stimulation par l’IL-2 induisait une augmentation de la fréquence des lymphocytes TREG, sans modification de celle des lymphocytes TFH ou TFR. Cependant, la fréquence des lymphocytes TFR exprimant fortement FOXP3 était augmentée.

Discussion

La fréquence des lymphocytes TFR était plus élevée chez les patients ScS comparés aux donneurs sains, en particulier la sous-population FOXP3LOCD45RO+ associée à un phénotype non suppressif. Nos résultats sont cohérents avec les données publiées précédemment dans la polyarthrite rhumatoïde ou le lupus érythémateux systémique montrant une diminution de la fréquence du phénotype activé ou une augmentation de la fréquence non suppressive des cellules TFR. Dans notre étude, nous avons confirmé par ailleurs que la stimulation des lymphocytes T CD4+ par l’IL-2 in vitro augmentait la fréquence des lymphocytes TREG et l’expression de FOXP3 par les lymphocytes TFR et TREG.

Conclusion

Notre étude montre que l’équilibre entre les cellules effectrices et régulatrices est perturbé dans la ScS, avec une augmentation des lymphocytes TFR qui présentent un phénotype de profil non suppressif. Si l’IL-2 favorise l’expression de FOXP3 par les lymphocytes TREG et TFR, son rôle dans la modulation de la fréquence des lymphocytes folliculaires T CD4+ semble plus complexe. Une analyse plus approfondie des lymphocytes TFR dans la ScS pourrait permettre de mieux comprendre le rôle exact de ces cellules et pourrait conduire au développement de nouvelles thérapies visant à restaurer l’homéostasie immunitaire.