TP53突变的异质性需要区分p53拯救疗法

IF 66.8 1区医学 Q1 ONCOLOGY

Nature Reviews Cancer Pub Date : 2025-05-16 DOI:10.1038/s41568-025-00826-7

Jiaqi Wu, Huaxin Song, Shujun Xiao, Min Lu

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摘要

我们饶有兴趣地阅读了Peuget等人的评论(Peuget， S., Zhou， X. &；将基于p53的癌症治疗方法应用于临床。Nat. Rev. Cancer 24, 192-215(2024))1，介绍了基于p53的治疗方法的发展。我们完全同意p53靶向药物的巨大临床价值，因为TP53是癌症中最常见的突变基因1。然而，我们想指出的是，描述可以拯救两种或两种以上不同类型的p53突变体的小分子化合物需要非常谨慎。在23项已注册的p53拯救试验中，17项试验正在1,000多名癌症患者中研究这些化合物，而没有区分TP53突变（补充表1）。在过去的几十年里，人们一直在广泛研究结合突变型p53并恢复其肿瘤抑制功能的小分子化合物，至少发现了71种拯救化合物2,3,4。其中大多数被称为通用拯救化合物，可以同时拯救许多突变体，产生了数百个使用这些化合物拯救任意选择的p53突变体的基础和临床研究。然而，基于p53突变体不同作用机制的逻辑（图1b）和越来越多的实验验证[5,6,7]，一个共识正在形成，即没有一种通用的拯救化合物可以提供“一贯性”的解决方案来拯救两种或两种以上类型的p53突变体。例如，p53-热稳定化合物可以将“展开-折叠”的动态平衡转向折叠，从而促进结构突变体的再折叠并拯救它们。因此，这种化合物在机制上和实验上都被证实对缺乏大片段氨基酸的p53截断突变体或缺乏dna结合氨基酸的dna接触突变体无效5,6,7。同样，dna接触的突变体拯救化合物（如果存在的话）应该通过补偿丢失的dna结合氨基酸来起作用，因此，从机制上讲，不能拯救未展开的结构突变体。

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Heterogeneity of TP53 mutations necessitates differentiation with p53-rescue therapies

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