Inhiber HSPB5 pour traiter la fibrose pulmonaire idiopathique : vers une nouvelle stratégie thérapeutique ?

Introduction

La fibrose pulmonaire idiopathique est une maladie progressive caractérisée par un emballement de l’activation des myofibroblastes et une production excessive de matrice extracellulaire, entraînant une insuffisance respiratoire fatale. L’équipe a précédemment caractérisé le rôle de la protéine de choc thermique HSPB5 dans la signalisation du transforming-growth-factor (TGF)-β1, voie majeure de la fibrose. Nous poursuivons nos travaux visant à montrer l’intérêt de son inhibition comme option thérapeutique dans la fibrose pulmonaire. Notre objectif est d’identifier un composé capable d’inhiber efficacement HSPB5 et de caractériser ses propriétés anti-fibrosantes expérimentalement.

Méthodes

Des oligonucleotides antisens (ASO) dirigés contre HSPB5 ont été synthétisés et un criblage a été réalisé in vitro, basé sur la capacité à inhiber la synthèse d’HSPB5 induite par le TGF-β1, et celles de marqueurs clés de la fibrose tels que ACTA-2 et COL1A1. L’ASO₂ 2, sélectionné à l’issue de ce criblage, a été caractérisé in vitro sur cellules fibroblastiques humaines CCD-19Lu et épithéliales pulmonaires humaines A549, ainsi que dans le modèle de fibrose induite par la bléomycine chez la souris, où l’ASO₂ 2 a été administré par voie intraveineuse (i. v) ou intra-trachéale (i. t).

Résultats

L’ASO₂ 2 a inhibé efficacement l’expression des protéines marqueurs de la transformation myofibroblastique des cellules pulmonaires activées par le TGF-β1 (PAI-1, collagène, fibronectine et α-SMA dans les cellules CCD-19Lu et PAI-1, α-SMA dans les cellules A549). Dans le modèle murin de fibrose induite par la bléomycine, l’ASO₂ 2, qu’il soit administré par voie i. v ou par voie i. t, a permis de diminuer l’accumulation de collagène dans le tissu pulmonaire, comme mis en évidence par analyse histo-morphométrique et quantification par la méthode du Sircol. Le traitement par ASO₂ 2 a en parallèle induit une diminution de l’expression des gènes Hspb5, Acta-2, Col1a1. L’administration de l’ASO₂ 2 n’a pas modifié le bilan hépatique et rénal des souris traitées.

Conclusion

Nos résultats soutiennent l’intérêt de la stratégie d’inhibition d’HSPB5 par un oligonucléotide antisens, pour limiter le développement de la fibrose pulmonaire. Nous poursuivons l’étude du candidat ASO₂ 2 notamment avec l’utilisation d’autres modèles expérimentaux de fibrose pulmonaire.