Praxisempfehlungen für die Therapie und Überwachung von Mogamulizumab-Patienten in Deutschland

Primäre kutane Lymphome sind eine heterogene Gruppe von Non-Hodgkin-Lymphomen, die sich hauptsächlich in der Haut manifestieren.¹ Die weltweite Inzidenz liegt bei etwa einem neuen Fall pro 100 000 Einwohner pro Jahr, was hochgerechnet etwa 800 Neudiagnosen pro Jahr in Deutschland entspricht.^{2, 3} Die Weltgesundheitsorganisation und die European Organization for Research and Treatment of Cancer (WHO-EORTC) haben mehrere Subtypen klassifiziert, wobei die häufigsten Subtypen des kutanen T-Zell-Lymphoms (CTCL) Mycosis fungoides (MF, 60%) und das Sézary-Syndrom (SS, 2%–5%) sind.^{4, 5} Während sich MF im Frühstadium hauptsächlich durch Flecken und Plaques manifestiert, entwickeln sich bis zu 34% der Patienten zu fortgeschrittenen Stadien mit Tumoren und Erythrodermie.^{1, 6} Das Sézary-Syndrom ist eine aggressive Form des kutanen Lymphoms, die durch Erythrodermie, Lymphadenopathie und den Nachweis von Sézary-Zellen in Haut, Lymphknoten und peripherem Blut gekennzeichnet ist.^{1, 4} Die klinische Stadieneinteilung von MF und SS erfolgt nach der aktualisierten TNMB-Klassifikation, die vor kurzem um das B-Staging erweitert wurde, da die Beurteilung der Tumorlast im Blut prognostische Bedeutung hat und für die Diagnose, die Stadieneinteilung, die Prognose und das Management wichtig ist.^{3, 7} In frühen Stadien zielt die MF-Therapie auf die Symptomkontrolle ab, in der Regel mit hautgerichteten Therapien (zum Beispiel Phototherapie mit PUVA [Psoralen zurückgezogen] oder UVB-311 nm), während in fortgeschrittenen Stadien (IIB–IVB) systemische Therapien wie Bexaroten, pegyliertes Interferon, Chemotherapien oder zielgerichtete Therapien wie Brentuximab Vedotin und Mogamulizumab eingesetzt werden.^{3, 8} Die deutsche S2k-Leitlinie empfiehlt den Zweitlinieneinsatz des gegen den C-C-Chemokinrezeptor 4 (CCR4) gerichteten Antikörpers Mogamulizumab für Patienten mit SS und MF im Stadium IB.³ Die kürzlich aktualisierten Empfehlungen der EORTC-CLTG (European Organization for Research and Treatment of Cancer – Cutaneous Lymphoma Tumor Group) sehen den Einsatz von Mogamulizumab nach einer vorangegangenen systemischen Therapie ab frühen Stadien (IA–IVB) vor.⁹

CCR4 ist ein vielversprechendes therapeutisches Ziel, da dieser Rezeptor in malignen T-Zellen bei MF und SS hochreguliert ist.⁵ Der gegen CCR4 gerichtete, humanisierte, IgG1-κ-monoklonale Antikörper Mogamulizumab ist ein Immuntherapeutikum der nächsten Generation. Die Defucosylierung führt zu einer verstärkten Interaktion von Mogamulizumab mit natürlichen Effektor-Killerzellen und einer CCR4-spezifischen antikörperabhängigen zellulären Zytotoxizität (ADCC), was letztlich zu einer starken Antitumoraktivität führt.^{10, 11} Nach der Zulassung im Jahr 2018 durch die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) und die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) ist Mogamulizumab seit 2020 in Deutschland für die Behandlung erwachsener Patienten mit MF oder SS verfügbar, die mindestens eine vorherige systemische Therapie erhalten haben.¹² Die Zulassung basierte auf der offenen, internationalen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie MAVORIC, an der 372 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer MF (n = 204) und SS (n = 168) (Stadien IB–IVB) teilnahmen.¹³ Im Vergleich zu dem Histon-Deacetylase (HDAC)-Inhibitor Vorinostat (Standardbehandlung in den USA, in Europa nicht zugelassen) wiesen die Patienten, die nach dem Zufallsprinzip Mogamulizumab zugeteilt wurden, eine höhere objektive Ansprechrate (ORR) von 28% gegenüber 5% für Vorinostat und ein signifikant verlängertes medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von 7,7 Monaten gegenüber 3,1 Monaten auf (p < 0,0001). Subgruppenanalysen zeigten eine höhere Wirksamkeit von Mogamulizumab bei MF-/SS-Patienten mit fortgeschrittener Bluttumorlast (B1/B2) in allen untersuchten Endpunkten (PFS, ORR, Zeit bis zur nächsten Behandlung [TTNT] und mSWAT-Score).¹⁴ Darüber hinaus wird Mogamulizumab derzeit in mehreren praxisnahen Studien untersucht.¹⁵ In der ersten veröffentlichten französischen Praxisstudie OMEGA wurden ebenfalls gute Ansprechraten von insgesamt 58,7% beobachtet (SS: 69,5%, MF: 46%).¹⁶ Außerdem wurde vor kurzem nachgewiesen, dass die Behandlung mit Mogamulizumab bei Patienten mit Sézary-Syndrom signifikant und unabhängig mit einem längeren Gesamtüberleben verbunden ist.¹⁷

Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAE) im Zusammenhang mit Mogamulizumab waren sowohl in der Phase-III- als auch in Praxisstudien Arzneimittelausschlag, Lymphopenie, infusionsbedingte Reaktionen und Fatigue.^{13, 16} Es wird angenommen, dass der Mogamulizumab-assoziierte Hautausschlag (mogamulizumab-associated rash, MAR) durch die Aktivierung von Makrophagen und CD8-positiven T-Zellen verursacht wird, der genaue Mechanismus ist jedoch noch nicht bekannt.^{18, 19} Interessanterweise korreliert sein Auftreten mit höheren klinischen Ansprechraten und einer längeren Gesamtüberlebenszeit, was die Notwendigkeit unterstreicht, einen vorzeitigen Abbruch der Mogamulizumab-Behandlung zu verhindern.^18-20 Insgesamt kann Mogamulizumab, basierend auf der MAVORIC-Studie und den Erkenntnissen aus der klinischen Praxis, als eine bedeutende Erweiterung der Behandlungsoptionen für MF/SS angesehen werden. Es weist ein vergleichsweise gutes Sicherheitsprofil auf und kann bei einigen Patienten, insbesondere bei Blutbeteiligung, wie etwa beim Sézary-Syndrom, seltene vollständige Ansprechraten erzielen.

Obwohl Mogamulizumab ein vielversprechender Partner für die Kombination mit topischen oder anderen systemischen Therapien ist und die deutschen S2k-Leitlinien multimodale Therapiekombinationen empfehlen, ist über deren klinische Wirksamkeit außer in Einzelfallstudien wenig bekannt.^{3, 5}

Ziel dieser Expertenrunde ist es, klinisch relevante, praktische Empfehlungen zu folgenden Punkten zu geben: (1) Patientenkriterien, (2) Überlegungen zu vorherigen Therapien, (3) Empfehlungen für Mogamulizumab als Mono- und Kombinationstherapie, (4) Umgang mit Nebenwirkungen, (5) Dauer der Therapie und (6) Überwachung von Patienten. Die Expertenempfehlungen beruhen auf Erkenntnissen und Erfahrungen aus der klinischen Praxis und sollen medizinischem Fachpersonal dabei helfen, die optimale Strategie für den Einsatz von Mogamulizumab zum letztendlichen Nutzen ihrer Patienten zu wählen.

Mogamulizumab ist für die Anwendung bei erwachsenen Patienten mit MF oder SS nach mindestens einer systemischen Therapie zugelassen.¹² Dennoch erlauben mehrere Post-hoc-Analysen der Phase-III-Studie, neue Erkenntnisse aus der Praxis sowie klinische Erfahrungen die Festlegung weiterer selektiver Patientenkriterien für eine bevorzugte Behandlung mit Mogamulizumab (Tabelle 1).

Die MAVORIC-Phase-III-Studie und Post-hoc-Analysen zeigten ein verstärktes Ansprechen auf Mogamulizumab bei Patienten mit nachgewiesener Bluttumorlast.^{13, 14, 27, 28} So zeigte Mogamulizumab ein besseres Ansprechen, insbesondere im Blutkompartiment (68% vs. 19% unter Vorinostat) mit einer Ansprechdauer von 25,5 Monaten (Vorinostat nicht abschätzbar).¹³ Subgruppenanalysen zeigten, dass B1/B2-Patienten von einem längeren progressionsfreien Überleben profitierten (PFS B0: 4,7 Monate für Mogamulizumab vs. 4,4 Monate für Vorinostat; B1; 8,6 vs. 2.5 Monate; B2: 11,2 vs. 3,3 Monate) und die Zeit bis zur nächsten Behandlung (TTNT B0: 6,8 Monate für Mogamulizumab vs. 4,1 Monate für Vorinostat; B1: 12,6 vs. 3,1 Monate; B2: 13,1 vs. 3,5 Monate).¹⁴ Die Autoren der Studie kamen zu dem Schluss, dass „Mogamulizumab der erste Wirkstoff ist, bei dem ein bevorzugter Nutzen bei Patienten mit einer höheren zirkulierenden Tumorlast im Blut zu beobachten ist“.¹⁴ Auch neuere monozentrische Daten über SS-Patienten deuten auf eine B2-Blutbeteiligung als Surrogatmarker für ein schnelles und anhaltendes Ansprechen auf die Mogamulizumab-Behandlung hin.²⁹ Für die neueren Vergleichstherapien, das heißt extrakorporale Photopherese (ECP) und Brentuximab Vedotin (BV), liegen nur wenige Daten vor. Eine Literaturübersicht über ECP, derzeit eine Erstlinientherapie beim Sézary-Syndrom, mit 407 erythrodermischen CTCL-Patienten ergab signifikant bessere Ansprechraten bei B0/B1-Patienten (72%) als bei B2-Patienten (47%), was auf schlechtere Behandlungsergebnisse bei Patienten mit hoher Bluttumorlast hinweist.³⁰ Eine internationale retrospektive Studie untersuchte die Behandlungsergebnisse von 178 Patienten mit SS und zeigte, dass Erstlinientherapien mit ECP (als Mono- oder Kombinationstherapie) im Vergleich zu Behandlungen ohne ECP mit einem signifikanten Anstieg der Zeit bis zur nächsten Therapie (TTNT) assoziiert sind.³¹ Die Zulassungsstudie für das Anti-CD30-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat BV schloss Patienten mit einer hohen Anzahl von Sézary-Zellen aus.³² Es gibt jedoch nur begrenzte Erfahrungen mit BV bei Patienten mit Sézary-Syndrom aus einer Phase-II-Studie (8 Patienten mit SS) und retrospektiven Studien, die ein nützliches, aber variables Gesamtansprechen bei diesen Patienten zeigten, ohne detaillierte Analysen der Bluttumorlast.^33-35 Daher wird der Einsatz von Mogamulizumab insbesondere für MF-Patienten mit B1/B2 und SS empfohlen.^{13, 14, 27, 28} Dennoch ist das Fehlen einer Blutbeteiligung kein Ausschlusskriterium für eine wirksame Behandlung mit Mogamulizumab (Tabelle 1). Experten empfehlen den Einsatz von Mogamulizumab als Zweitlinientherapie nach mindestens einer vorangegangenen systemischen Behandlung. Auch Patienten mit mehreren vorherigen Therapien profitieren jedoch von Mogamulizumab, wie eine Post-hoc-Analyse der Phase-III-Studie zeigt: Dabei hatte die Anzahl der vorangegangenen Therapien keinen Einfluss auf das Ergebnis der Mogamulizumab-Behandlung.³⁶ Die Behandlung mit Mogamulizumab wird für fortgeschrittene Krankheitsstadien (Stadien IIB–IVB) empfohlen, und obwohl Mogamulizumab auch für frühe Stadien (IB und IIA) in Betracht gezogen werden kann, sollten alternative Behandlungsmöglichkeiten hinsichtlich der regionalen Verfügbarkeit und Kosteneffizienz geprüft werden (Tabelle 1). Es gibt keine Sicherheitsbedenken für den Einsatz von Mogamulizumab. Ein Mogamulizumab-assoziierter Hautausschlag, eine immunologische Hautreaktion, kann auftreten. Detaillierte Empfehlungen sind im Kapitel „Management der Nebenwirkungen von Mogamulizumab – Mogamulizumab-assoziierter Hautausschlag (MAR)“ und in Tabelle 7 enthalten. Lymphozytopenie ist eine häufige Nebenwirkung im Zusammenhang mit dem Wirkprinzip. Für spezifische Empfehlungen zur Lymphozytopenie siehe auch Tabelle 8.

Abschließend wird empfohlen, jeden Patienten in einem multidisziplinären Tumorboard zu besprechen, um die bestmögliche Behandlung zu gewährleisten. Darüber hinaus ist nach Meinung der Experten die Wiedereinführung von Mogamulizumab (rechallenge) nach Wirkungsverlust oder Therapiewechsel denkbar.²³ In der Phase-III-Zulassungsstudie wurde die Ansprechrate in den Lymphknoten mit 17% ermittelt, wobei das Ansprechen in den Lymphknoten bei Patienten mit Blutbefall besser war (B1/B2: 21,1% vs. B0: 11,1%).^{13, 37} In der französischen Praxisstudie OMEGA wurde bei 41,2% der Patienten ein Ansprechen der Lymphknoten auf Mogamulizumab festgestellt, wobei die Ansprechrate bei SS-Patienten höher war (60%; MF: 26,3%). Ein Ansprechen im viszeralen Bereich wurde bei 20% der Patienten beobachtet.¹⁶ Obwohl die Ansprechraten eher niedrig sind, sollten diese Daten berücksichtigt werden, wenn Patienten mit viszeraler und nodaler Beteiligung für eine Mogamulizumab-Therapie in Betracht gezogen werden. Darüber hinaus ist bei Infektionen (aktive Hepatitis-B-Infektionen) Vorsicht geboten,²⁴ siehe auch Tabelle 8. Ein tödlicher Fall einer akuten Graft-versus-Host-Disease (GvHD) wurde nach der Anwendung von Mogamulizumab zur SS-Behandlung mit anschließender allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT) berichtet.²⁵ Bei adulter T-Zell-Leukämie/Lymphom (ATLL) wurde der Einsatz von Mogamulizumab vor einer HSCT mit einem erhöhten Risiko für transplantationsbedingte Komplikationen in Verbindung gebracht,³⁸ und es werden Strategien entwickelt, um deren Schweregrad zu verringern.²⁶ Folglich wird bei Patienten mit vorheriger oder geplanter hämatopoetischer Stammzelltransplantation Vorsicht bei der Anwendung von Mogamulizumab empfohlen, und Therapieentscheidungen müssen individuell bewertet werden (siehe auch Tabelle 2). Es konnte keine Einigung über den bevorzugten Einsatz von Mogamulizumab zur Behandlung bestimmter MF-Subtypen (zum Beispiel follikulotrope MF) erzielt werden, da die Experten zu unterschiedlichen Ergebnissen kamen und bisher keine soliden Daten vorliegen (Tabelle 1).

In einer Post-hoc-Analyse der MAVORIC-Studie wurden die Auswirkungen der Anzahl und Art der vorangegangenen systemischen Therapien auf das Ansprechen auf Mogamulizumab untersucht.³⁶ Ziel dieser Analyse war es, die potenzielle immunmodulatorische Aktivität unmittelbar vorangegangener systemischer Therapien zu bewerten, um eine optimale Therapieauswahl in der klinischen Praxis zu ermöglichen. Die Mogamulizumab-Patientenpopulation erhielt im Median 3,0 vorherige Therapien (Bereich 1–18), darunter Bexaroten (25%), Chemotherapie (24%), Methotrexat (11%), Interferon (9%), ECP (9%) und den HDAC-Inhibitor Romidepsin, der in Europa nicht für die Behandlung von CTCL zugelassen ist.³⁶ Weder Art noch Umfang der vorangegangenen Therapien hatten einen Einfluss auf die Behandlungsergebnisse mit Mogamulizumab.³⁶ Daher sind nur wenige Überlegungen zu früheren Behandlungen anzustellen (Tabelle 2).

Die Experten empfehlen die Verwendung von Mogamulizumab unabhängig von vorherigen systemischen Therapien, mit Ausnahme der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (allo-HSCT), da keine Daten über die Sicherheit von Mogamulizumab nach allo-HSCT vorliegen.¹² Umgekehrt wurde die Anwendung von Mogamulizumab vor einer HSCT mit einem erhöhten Risiko für transplantationsbedingte Komplikationen bei ATLL in Verbindung gebracht, insbesondere wenn es innerhalb von 50 Tagen vor der Transplantation verabreicht wurde.^{25, 26, 38} In einer kürzlich durchgeführten Post-hoc-Analyse der Phase-III-Studie MAVORIC wurden 23 MF/SS-Patienten identifiziert, die sich zwischen 16 und 677 Tagen nach ihrer letzten Mogamulizumab-Dosis einer allo-HSCT unterzogen.³⁹ Sechzehn Patienten entwickelten eine Graft-versus-Host-Disease, es wurde jedoch keine Korrelation zwischen den Zeitabständen zwischen der letzten Mogamulizumab-Gabe und der allo-HCT festgestellt.³⁹ Um Komplikationen wie GvHD nach Mogamulizumab zu vermeiden, wird eine Auswaschphase von mindestens 60 Tagen vor der allo-HSCT empfohlen.²⁶ Die lokale Strahlentherapie oder die Ganzhaut-Elektronenbestrahlung (total skin electron beam therapy; TSEBT) wurde nur in wenigen Studien untersucht. In einem Fallbericht wurde nach einer lokalen Strahlentherapie während der Mogamulizumab-Behandlung ein abskopischer Effekt beobachtet.⁴⁰

Das Verträglichkeitsprofil von Mogamulizumab, die zielgerichtete Wirkungsweise und das mechanistische Grundprinzip machen den Anti-CCR4-Antikörper zu einem vielversprechenden Mittel für Kombinationstherapien.

In der Phase-III-Studie wurden Patienten eingeschlossen, die stabil mit schwach/mittelstark wirksamen topischen Steroiden oder niedrig dosierten systemischen Steroiden behandelt wurden, jedoch war die Einleitung von Steroiden während der Studie ausgeschlossen. Post-hoc-Analysen von Patienten, die gleichzeitig mit Steroiden behandelt wurden, zeigten, dass die Gesamtansprechrate im Vergleich zu Mogamulizumab allein in den Haut- und Blutkompartimenten anstieg.⁴¹ Andererseits führte die Kombination von topischen oder systemischen Steroiden mit dem Vergleichspräparat Vorinostat zu keiner Erhöhung des Nutzens für die Indented-to-treat (ITT)-Population.⁴¹ Diese Ergebnisse deuten auf einen potenziellen additiven oder synergistischen Effekt der Kombination von Mogamulizumab und Steroiden hin, der genaue Mechanismus bleibt jedoch unklar. Auch die zweite Zwischenanalyse der deutschen MINT-Studie zeigte, dass Kombinationstherapien in der klinischen Praxis häufig eingesetzt werden: Von 76 analysierten MF- und SS-Patienten erhielten 17 gleichzeitig topische Kortikosteroide (22,4%) und 8 Patienten wurden mit systemischen Steroiden behandelt (10,5%).⁴² Diese Daten aus der Praxis zeigen, dass die Kombination von Mogamulizumab mit topischen oder systemischen Steroiden üblich ist, ohne dass sich neue Verträglichkeitssignale ergeben.⁴²

Andere systemische Therapien (zum Beispiel Etoposid oder pegyliertes Interferon α) und hautgerichtete Therapien (zum Beispiel TSEBT, PUVA, ECP, lokale Chemotherapie) wurden ebenfalls in Kombination eingesetzt oder haben sich als mögliche Kombinationspartner erwiesen.^{5, 43, 44} Darüber hinaus wurde nachgewiesen, dass ECP die ADCC-Aktivität beim Sézary-Syndrom erhöht, was Mogamulizumab als möglichen Kombinationswirkstoff erscheinen lässt, da seine Antitumor-Aktivität auf der ADCC beruht.⁴⁵ Es sind jedoch kontrollierte prospektive Studien erforderlich. Derzeit laufen mehrere klinische Studien zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Mogamulizumab in Kombination mit ECP, TSEBT, dem Anti-PD-1-Antikörper Pembrolizumab, dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Brentuximab Vedotin und dem Anti-CD47-Antikörper Magrolimab bei CTCL. Die Studie, in der die Kombination von Mogamulizumab und dosisangepasstem EPOCH getestet wird, schließt jedes histologisch bestätigte T-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom ein (Tabelle 3). Derzeit deuten Einzelfallstudien und Fallserien auf eine positive Wirkung von Mogamulizumab als Kombinationstherapie hin, ohne dass neue Sicherheitssignale vorliegen (Tabelle 4).

Nach Ansicht der Experten ist die Kombination von Mogamulizumab bei begrenztem Ansprechen sinnvoll. Auf der Grundlage von Fallstudien und eigenen Erfahrungen entwickelte die Expertengruppe Optionen für den Einsatz von Mogamulizumab als Kombinationstherapie und unterschied dabei vier Szenarien (Tabelle 5).

Zunächst wird empfohlen, Mogamulizumab als Monotherapie zu verabreichen, und eine Zusatztherapie ist nur bei Nichtansprechen oder Ausbleiben des Ansprechens erforderlich. Andernfalls sollten alternative systemische Behandlungsoptionen (zum Beispiel Bexaroten, Brentuximab Vedotin) geprüft werden. Mögliche Kombinationstherapien sind pegyliertes Interferon, Bexaroten, niedrig dosierte Strahlentherapie oder UVB 311 nm. Extrakorporale Elektrophorese und TSEBT (entweder 8 Gy⁵³ oder 12 Gy⁴³) stellen ebenfalls empfohlene Kombinationsmöglichkeiten dar (Tabelle 5). Zweitens ist die Kombination von Mogamulizumab mit hautgerichteter Strahlentherapie oder UV-Licht-Therapie eine Option, wenn bei früheren Therapiekombinationen der systemische Kombinationspartner gegen Mogamulizumab ausgetauscht wird. Drittens kann die Kombination von Mogamulizumab mit topischen Kortikosteroiden oder topischem Chlormethin-Gel jederzeit in Betracht gezogen werden. Viertens kann die Kombination von Mogamulizumab mit einer Chemotherapie in seltenen Fällen als Salvage-Therapie in Betracht gezogen werden, da die Chemotherapie die durch Mogamulizumab ausgelöste immunologische Wirkung einschränken könnte.³⁶ Zu diesem speziellen Thema gibt es jedoch nur sehr wenige Daten und Erfahrungen. Die Kombination von Etoposid und Mogamulizumab hat in Einzelfallstudien positive Effekte als Salvage-Therapie gezeigt (Tabelle 5).^{48, 49}

Mit der Einführung des Blut-Stagings in die TNMB-Klassifikationskriterien der International Society for Cutaneous Lymphomas and the European Organization for Research and Treatment of Cancer (ISCL-EORTC) für MF/SS hat der Nachweis der Bluttumorlast mittels Durchflusszytometrie an Bedeutung gewonnen, zumal die Blutbeteiligung auch prognostisch relevant ist.^{7, 54} Folglich wurde in der letzten Aktualisierung der deutschen S2k-Leitlinien das Blut-Staging in die Kriterien der Stadieneinteilung aufgenommen, weshalb für die MF/SS-Diagnose die Durchführung einer durchflusszytometrischen Analyse anhand der Marker CD3, CD4, CD7, CD8, CD26 und CD45 obligatorisch ist (Tabelle 6).^{3, 55}

Die Durchflusszytometrie ist ebenfalls eine nützliche Methode zur Bestätigung des Ansprechens auf Mogamulizumab. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen im Blutkompartiment wurde in der Phase-III-Studie mit 1,1 Monaten (Interquartilsabstand [IQR]: 1,0–1,2) ermittelt.¹³ Frühere Empfehlungen zur Mindestanwendung der Durchflusszytometrie empfahlen eine regelmäßige Überwachung der Tumorlast im Blut von B1/B2-MF- und SS-Patienten alle 3 Monate.⁵⁶ Die Experten erweiterten diese Empfehlungen auf kürzere Intervalle von 4 Wochen während der ersten 3 Monate nach Therapiebeginn, um das klinische Ansprechen zu beurteilen (Tabelle 6). Nach Ansicht der Experten überwiegen die Vorteile einer engmaschigen Überwachung des Krankheitsverlaufs und die Möglichkeit, bei einem möglichen Fortschreiten der Krankheit schnell zu handeln, den zusätzlichen Aufwand und die Kosten. Ein Rückgang der CD4⁺/CD7^–- und CD4⁺/CD26^–-Populationen wird im Falle eines Ansprechens innerhalb der ersten 3 Monate erwartet. Im weiteren Verlauf der Behandlung reichen Überwachungsintervalle von 3 Monaten aus, um ein Fortschreiten der Erkrankung auszuschließen.⁵⁷ Eine engmaschigere Überwachung kann in Einzelfällen erforderlich sein, zum Beispiel bei unklarem Ansprechen, bei Verdacht auf eine Progression, einschließlich der Unterscheidung von Mogamulizumab-assoziiertem Hautausschlag (MAR), sowie bei verlängerten Behandlungsintervallen im Falle einer Komplettremission oder sehr guten partiellen Remission (Tabelle 6).

Bei der Behandlung von MF-/SS-Patienten mit Mogamulizumab sind vor allem zwei unerwünschte Ereignisse zu beachten, nämlich MAR und Lymphozytopenie.^{13, 16, 58} Mogamulizumab-assoziierter Hautausschlag trat bei 8%–32% der Patienten in der MAVORIC-Studie und in aufkommenden Praxisstudien auf.^{13, 16, 19} Es gibt auch Hinweise aus der Praxis, dass SS-Patienten mit größerer Wahrscheinlichkeit einen MAR entwickeln als MF-Patienten.^{16, 19} Am wichtigsten ist jedoch, dass das Auftreten von MAR mit einem besseren klinischen Ansprechen korreliert ist.^18-20 Dies unterstreicht die Notwendigkeit, dieses klinisch heterogene unerwünschte Ereignis zu erkennen, um MAR von einem Fortschreiten der Krankheit unterscheiden zu können, einen vorzeitigen Abbruch der Mogamulizumab-Behandlung zu verhindern und MAR entsprechend zu behandeln. Experten entwickelten detaillierte klinische „Best Practices“, um medizinisches Fachpersonal bei der Erkennung und Behandlung von MAR zu unterstützen.⁵⁹ Auf der Grundlage dieses Algorithmus und ihrer eigenen Erfahrungen haben die Experten die wichtigsten klinischen Empfehlungen für die MAR-Diagnose und -Therapie in Tabelle 7 zusammengefasst.

Die MAR-Diagnose hängt davon ab, MAR von einem Fortschreiten der Krankheit zu unterscheiden, was häufig durch die klinische Ähnlichkeit beider Erkrankungen erschwert wird (Abbildung 1).^{59, 61}

In neueren Untersuchungen von Hirotsu et al. und anderen wurden vier vorherrschende klinische Muster der MAR festgestellt: (1) follikulotrope MF-ähnliche Kopfhautplaques mit Alopezie (42,1% der Patienten), (2) Papeln und/oder Plaques (31,6%), die sich als schuppende psoriasiforme Dermatitis, lichenoide Dermatitis oder glatte indurierte Papeln und Plaques präsentieren, (3) photoakzentuierte Dermatitis (26,3%) und (4) morbilliforme oder erythrodermische Dermatitis (26,3%). Eine Koexistenz der klinischen Erscheinungsformen war ebenfalls möglich.⁶² Die am häufigsten von MAR betroffenen anatomischen Regionen waren Kopf und Hals einschließlich der Kopfhaut, gefolgt von Rumpf, Armen und Beinen.^{62, 63} Es wurden jedoch auch ungewöhnliche Formen beobachtet, die Palmoplantar-Hyperkeratose, Lupus miliaris disseminatus faciei imitierend, Vitiligo und Alopecia areata ähneln.^{63, 64}

Die klinisch-pathologische Korrelation bildet die Grundlage für die weiteren Schritte, zu denen auch histologische und immunhistologische Analysen gehören. Histologisch zeigt sich die MAR als psoriasiforme/spongiotische, lichenoide Interface-Dermatitis und granulomatöse Infiltrate mit gemischtem Muster.⁵⁹ Die Experten empfehlen die Untersuchung von Standard-T-Zell-Markern (CD3, CD4, CD7, CD8) in Kombination mit CD68 oder CD163 zum Nachweis von Histiozyten/Makrophagen (Tabelle 7, Abbildung 2). Eine immunhistochemische Färbung von T-Zell- und Makrophagenmarkern ist beispielhaft in Abbildung 2 dargestellt und zeigt eine Zunahme von CD3⁺/CD8⁺ reaktiven T-Zellen und CD68-Makrophagen im Vergleich zu den malignen CD4⁺-T-Zellen. Die dunklen Bereiche in Abbildung 2d könnten Riesenzellen entsprechen.

Im Allgemeinen überwiegen bei MAR die CD8⁺-Zellen, während bei einem Progress überwiegend CD4⁺-Zellen nachgewiesen werden (MAR CD4:CD8-Verhältnis ≤ 1 : 1). Da Makrophagen auch für CD4 färben können, ermöglicht CD68/CD163 die Unterscheidung und Bestätigung des Vorhandenseins von Makrophagen bei MAR.^{19, 20} Die Beibehaltung der CD7-Expression bestätigt MAR, während der Verlust von CD7 auf einen Progress des CTCL hinweist.⁵⁹ Darüber hinaus wird eine Charakterisierung der CD4⁺/CD7^–- oder CD4⁺/CD26^–-T-Zell-Population im Blut mittels Durchflusszytometrie bei SS- und MF-Patienten mit Blutbeteiligung empfohlen, um einen Progress weiter auszuschließen. Eine Klonalitätsanalyse des T-Zell-Rezeptor (TCR)-Gens mittels polymerase chain reaction (PCR) oder next generation sequencing (NGS) von Hautläsionen wird als zusätzliche Methode empfohlen, um einen Progress von CTCL (Zunahme des malignen Klons) von MAR zu unterscheiden (Tabelle 7).²⁰ Da MAR in klinischen Variationen auftritt, wurden von den Experten keine allgemeinen Behandlungsempfehlungen gegeben. Bei zunehmenden MAR-Schweregraden auf der Grundlage der CTCAE-Einstufung sollte eine Fortsetzung der Mogamulizumab-Behandlung, eine Verlängerung der Infusionsintervalle oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden. Zu den Behandlungsoptionen für MAR gehören Emollienzien und topische Steroide für MAR jeden Schweregrad, systemisches Prednisolon oder individuelle Behandlungen je nach klinischem Bild (Tabelle 7).^{59, 61}

In einer gepoolten Analyse von 14 Studien, in denen Mogamulizumab untersucht wurde, war Lymphozytopenie die häufigste unerwünschte Nebenwirkung aller Schweregrade.⁵⁸ Die Experten bestätigen diese Beobachtung, betonen jedoch, dass Infektionen ihrer Erfahrung nach trotz niedriger Lymphozytenwerte selten auftreten (siehe Tabelle 8).

Zu den in der Phase-III-Zulassungsstudie MAVORIC beobachteten unerwünschten Ereignissen gehörten Zellulitis (n = 6, 4%), Lungenentzündung (n = 10, 6%; 1% Grad 5), Sepsis (n = 3, 2%) und Infektionen der oberen Atemwege (n = 9, 10%).¹³ Die European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) Study Group for Infections in Compromised Hosts (ESGICH) überprüfte 2018 die Sicherheit von zielgerichteten und biologischen Therapien bei Infektionskrankheiten. Zu diesem Zeitpunkt war Mogamulizumab für rezidivierte oder refraktäre ATLL und periphere und kutane T-Zell-Lymphome in Japan zugelassen. Die Studiengruppe stellte ein Risiko für CMV-Infektionen und HBV-Reaktivierung unter Mogamulizumab fest, während für andere opportunistische Infektionen (zum Beispiel Herpes-simplex-Virus [HSV], Varizella-Zoster-Virus [VSV], Pneumocystis jirovecii-Pneumonie [PCP]) keine Daten vorlagen. Sie kamen zu dem Schluss, dass ein möglicher Zusammenhang zwischen Mogamulizumab und vermehrten Infektionen besteht, und empfehlen eine Prophylaxe gegen Pneumocystis und Herpesviren sowie Präventionsstrategien für CMV-Infektionen und ein Screening auf chronische oder gelöste HBV-Infektionen einschließlich einer geeigneten Prophylaxe für positive Patienten.⁶⁵ Insgesamt empfahlen sie, dass eine Prophylaxe je nach Grunderkrankung gerechtfertigt sein kann. In einer retrospektiven Studie von Pharmakovigilanz-Datenbanken zu ATLL- und CTCL-Patienten, die mit Mogamulizumab behandelt wurden, wurden 1/159 HBV-Reaktivierungen und 3/159 CMV-bedingte Infektionen bei CTCL festgestellt (ATLL: 7/102 HBV-Reaktivierungen, 14/102 CMV-bedingte Infektionen), was die Notwendigkeit einer geeigneten Prophylaxe unterstreicht.²⁴

Unter Berücksichtigung der ESCMID-Leitlinie, die sich in erster Linie auf refraktäre/rezidivierte ATLL-Patienten bezieht, empfehlen die Experten für CTCL-Patienten die Bestimmung des CMV-Status (durch DNA-Monitoring) und des Hepatitis-B-Status (Serologie, gegebenenfalls PCR) vor Beginn der Mogamulizumab-Therapie. Wie allgemein für onkologische Patienten empfohlen, wird auch eine Impfung gegen Herpes zoster zusätzlich zu einem aktualisierten Impfschema empfohlen. Eine Lymphozytopenie kann durch ein regelmäßiges Differenzialblutbild oder mittels FACS diagnostiziert werden (Tabelle 8).

Patienten ohne Anzeichen oder Risikofaktoren für Infektionen benötigen keine Prophylaxe oder CMV-/Hepatitis-B-Überwachung (Tabelle 8). Bei Patienten mit positivem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) sollte eine prophylaktische antivirale Therapie durchgeführt werden.^{66, 67} Bei vorheriger Rituximab- oder Alemtuzumab-Behandlung oder Chemotherapie oder bei Risikopatienten (zusätzliche Neutropenie oder Komorbiditäten) sollte eine prophylaktische Behandlung mit Aciclovir und Cotrimoxazol erwogen werden. Bei Verdacht auf eine Infektion wird parallel zur Diagnostik eine antimikrobielle Behandlung empfohlen (Tabelle 8). Es ist nicht erforderlich, Mogamulizumab bei Feststellung einer Lymphozytopenie abzusetzen. In schweren Fällen (Grad 3/4) ist eine Unterbrechung der Behandlung mit Mogamulizumab zu erwägen, bis sich die Lymphozytenzahl verbessert. Es ist wichtig, die aberrante T-Zell-Population mittels FACS-Analyse zu verfolgen, da die optimale Kontrolle der Mogamulizumab-Wirksamkeit eine FACS-gesteuerte Therapie ist.

Im Prinzip kann Mogamulizumab so lange verabreicht werden, wie der Patient von der Therapie profitiert, das heißt bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zu inakzeptablen Toxizitäten.¹² Während des Behandlungsverlaufs kann die Beendigung der Therapie in bestimmten Fällen neu bewertet werden (Tabelle 9).

Wie bereits erörtert, kann bei Auftreten von MAR eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Mogamulizumab-Behandlung in Betracht gezogen werden (Tabellen 7, 9).⁵⁹ Eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung ist auch bei infusionsbedingten Reaktionen angezeigt (Tabelle 9).¹² Wenn das Ansprechen auf Mogamulizumab nachlässt, kann die Kombination mit einer anderen systemischen Therapie in Betracht gezogen oder eine alternative Behandlung geprüft werden (Tabelle 5).

In der Phase-III-Studie MAVORIC wurde die mediane Zeit bis zum Ansprechen (TTR) mit 3,3 Monaten (IQR 2,0–6,4) ermittelt. Die Bewertung der TTR nach Kompartimenten ergab 1,1 (1,0–1,2) Monate im Blut, 3,0 (1,9–4,7) Monate in der Haut und 3,3 (2,8–6,8) Monate im Lymphknotenkompartiment.¹³ In einer weiteren Post-hoc-Analyse wurde die mediane Zeit bis zum Ansprechen nach CTCL-Subtyp ausgewertet.²⁸ Die mediane Zeit bis zum globalen Ansprechen betrug 3,1 Monate (Bereich: 0,9–27,8) für MF-Patienten und 4,7 Monate (Bereich: 0,9–16,2) für SS-Patienten. Angesichts dieser Daten kann ein Absetzen von Mogamulizumab in Erwägung gezogen werden, wenn nach 5 Monaten kein Ansprechen auf Kompartimentebene beobachtet wurde (Tabelle 9). Es hat sich gezeigt, dass Mogamulizumab auch nach Absetzen der Behandlung ein langanhaltendes Ansprechen hervorrufen kann.^{68, 69} Folglich kann eine Verlängerung oder ein Abbruch der Behandlung mit dem Patienten besprochen werden, wobei alle 3 Monate eine engmaschige FACS-Überwachung erfolgen sollte, da ein Wiederauftreten der Krankheit zuerst im Blut beobachtet wird. Wird mittels FACS eine langsame Zunahme der aberranten Population beobachtet, sollte die Behandlung mit Mogamulizumab als eine Form der Erhaltungstherapie eingesetzt werden. Mögliche Erhaltungstherapien sind dann zum Beispiel niedrig dosierte Retinoide, Interferon oder Methotrexat (MTX), um die Remission und die Lebensqualität langfristig zu erhalten.^{70, 71} Das Prinzip des Nutzens einer Erhaltungstherapie wurde erst kürzlich in der prospektiven RESMAIN-Studie nachgewiesen, die einen Nutzen des HDCA-Inhibitors Resminostat mit einer signifikanten Verbesserung des progressionsfreien Überlebens im Vergleich zu Placebo mit einem Median von 8,3 Monaten gegenüber 4,2 Monaten zeigte.⁷² Eine erneute Anwendung von Mogamulizumab ist jederzeit möglich, da die Experten bei der Wiederaufnahme der Behandlung eine gute Wirksamkeit festgestellt haben, selbst bei Patienten, die die Behandlung aufgrund eines Verlusts des Ansprechens abgebrochen haben (Tabelle 9).

Die Behandlung von MF und SS stellt nach wie vor eine Herausforderung dar, da bisher keine kurativen Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen – mit Ausnahme der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation. Zielgerichtete Therapien, die für die Behandlung von MF/SS zugelassen sind, sind das CD30-gerichtete Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Brentuximab Vedotin und der Anti-CCR4-Antikörper Mogamulizumab. Seit seiner Verfügbarkeit im Jahr 2020 wird Mogamulizumab in spezialisierten Zentren in Deutschland routinemäßig eingesetzt. Die vorliegende Expertenempfehlung soll eine klare, praxisorientierte Anleitung für den Einsatz von Mogamulizumab bieten, um auch Kolleginnen und Kollegen, die nicht routinemäßig mit diesem Medikament arbeiten, einen wichtigen Schritt in Richtung Kompetenz und Sicherheit in der Anwendung zu ermöglichen.

Die Experten betonen, dass Mogamulizumab eine wirksame Monotherapie ist, die im Falle eines Ausbleibens des Ansprechens kombiniert werden kann, und schlagen eine Foto- und Strahlentherapie sowie systemische Kombinationspartner vor. Abgesehen von einzelnen Fallberichten gibt es jedoch nur wenige Hinweise auf die Wirkung von Mogamulizumab als Kombinationstherapie. Um diese Frage zu klären, werden derzeit mehrere prospektive Studien durchgeführt, zum Beispiel die EORTC-MOGAT-Studie zur Untersuchung der Kombination von Mogamulizumab und TSEBT (NCT04128072) oder US-amerikanische Kombinationsstudien von Mogamulizumab und Brentuximab Vedotin (NCT05414500), Mogamulizumab und Magrolimab (NCT04541017), Mogamulizumab und Pembrolizumab (NCT05956041), oder Mogamulizumab mit der Kombinationschemotherapie DA-EPOCH (NCT05996185) (siehe auch Tabelle 3).

Die immunmodulierende Wirkung von Mogamulizumab könnte für die häufigste unerwünschte Nebenwirkung verantwortlich sein, die während der Behandlung beobachtet wurde – dem Mogamulizumab-assoziierten Hautausschlag (MAR). Der Mogamulizumab-assoziierten Hautausschlag wurde vor allem bei B2-Patienten beobachtet und stand in Zusammenhang mit besseren Behandlungsergebnissen sowie mit Patienten, die möglicherweise einen besseren Immunstatus hatten, weil sie weniger Therapien erhalten und die Zeit seit der Diagnose kürzer war.^18-20 Möglicherweise ist jedoch auch eine Immunmodulation der Grund für die durch Mogamulizumab ausgelösten Langzeitreaktionen, wobei die Makrophagenaktivierung bei der antitumoralen Immunantwort eine zentrale Rolle spielt.¹⁹ Der genaue Mechanismus, der zu MAR führt, ist noch unbekannt, und es sind weitere Studien erforderlich, um dieses Phänomen vollständig zu klären.

Insgesamt stellt Mogamulizumab eine effiziente und sichere therapeutische Option für die Zweitlinienbehandlung von MF und SS dar. Die hier vorgestellten klinischen Empfehlungen spiegeln den aktuellen Wissensstand und die Erfahrung der Experten wider.

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