Dynamique des effets de la kétamine sur la densité synaptique : une étude SV2A PET dans un modèle murin de dépression

Les antidépresseurs classiques présentent un délai d’action allant de 2 à 4 semaines avant amélioration de l’humeur. La kétamine (Ket) est désormais prescrite comme un antidépresseur d’action rapide (quelques heures), cependant son mécanisme d’action reste peu décrit et pourrait impliquer une modulation de la densité synaptique. Nous avons émis l’hypothèse que la dynamique des effets de la Ket sur cette densité synaptique pourrait être suivie par imagerie TEP 11C-UCB-J, un radioligand ciblant le SV2A, une glycoprotéine des vésicules présynaptiques et que la dépression et les antidépresseurs pourraient avoir un impact sur cette dynamique. De la corticostérone (35 mg/mL) a été administrée pendant 28 jours chez des souris dans l’eau afin de reproduire un endophénotype dépressif par rapport à des témoins naïfs. Les souris de chaque groupe (CORT et control) ont ensuite reçu une dose unique de Ket (10 mg/kg, i.p.) ou 3 injections à 48 h d’intervalle. L’imagerie TEP 11C-UCB-J cérébrale a été réalisée soit 24 h après la dose unique (K1d ; CORTK1d), soit 1 semaine (K1w ; CORTK1w) ou 3 semaines (K3w ; CORTK3w) après la dernière injection du schéma à 3 doses. L’acquisition microPET (dynamique, 90 min) a été réalisée sous anesthésie à l’isoflurane. Les courbes temps-activité (TAC) ont été extraites de régions cérébrales sélectionnées, délimitées à partir d’un template de cerveau de souris et du ventricule gauche du cœur pour déterminer la fonction d’entrée dérivée de l’image corrigée des métabolites (IDIFcorr). Les volumes de distribution (VT, méthode de Logan) ont été déterminés pour estimer la distribution cérébrale régionale de l’11C-UCB-J. Le VT a diminué (cerveau entier ; p < 0,05) dans le groupe CORT par rapport au groupe control. Le VT n’a pas changé 24 heures après une dose unique de Ket (CORTK1d ou K1d). Une semaine après la dernière dose de Ket, le VT a augmenté dans le cortex, le thalamus, le striatum et le cervelet (p < 0,05) du groupe K1w, mais pas dans le groupe CORTK1w. Trois semaines après la dernière dose de Ket, le VT a augmenté à la fois chez les K3w et les CORTK3w. Il est intéressant de noter qu’après ces 3 semaines la kétamine a pu augmenter le 11C-UCB-J VT de 26,5 ± 3,7 % chez les souris témoins contre une augmentation de 41,6 ± 7,5 % chez les souris CORT. Ces résultats semblent montrer qu’un déficit de la protéine SV2A modifie la dynamique et l’intensité de l’effet de la kétamine sur le cerveau.