Génotypage des haplotypes NAT2 impliqués dans la toxicité hépatique due aux traitements antituberculeux dans un échantillon de la population oranaise (Algérie)

Introduction

La réponse aux traitements antituberculeux présente une grande variabilité interindividuelle, tant en termes d’efficacité que de toxicité. Cette variabilité peut être en partie expliquée par des facteurs génétiques. L’enzyme N-acétyltransférase 2 (NAT2) est impliquée dans le métabolisme (acétylation) de l’isoniazide (INH). Les patients tuberculeux avec un phénotype acétyleur lent présentent un risque plus élevé d’hépatotoxicité par rapport aux acétyleurs rapides. Les acétyleurs lents accumulent des métabolites toxiques tel que l’acétylhydrazine (AcHz), car ils ne les acétylent pas assez rapidement.

Méthodes

Ce travail constitue une première ébauche d’une étude pharmacogénétique qui permet d’évaluer l’association des polymorphismes du gène NAT2 et la survenue d’effets hépatotoxiques chez 61 patients tuberculeux suivies au niveau du SCTMR de l’établissement public de santé de proximité (EPSP) d’Essenia (Oran, Algérie). L’analyse des polymorphismes génétiques du gène NAT2 décrivant les haplotypes NAT2*4 (phénotype sauvage, acétyleur rapide), NAT2*5, NAT2*6 et NAT2*7 (acétyleurs lents) ont été effectuées par PCR allèle spécifique (PCR-ASP). Afin d’évaluer la corrélation entre ces haplotypes et la survenue des effets hépatotoxiques relevées des dossiers médicaux des patients, une comparaison entre cas (n = 10) et témoin (n = 51) a été entreprise : les cas étant les patients présentant des signes d’une hépatotoxicité et les témoins n’en présentent pas.

Résultats

L’analyse des données sociodémographiques et cliniques, n’a montré aucune différence significative, entre les cas et les témoins, en considérant l’âge, le poids, le diabète ainsi que les valeurs d’ASAT/ALAT avant le traitement. Cependant, les résultats ont montré une différence significative entre les cas et les témoins, en ce qui concerne le sexe (p = 0,001), le tabagisme (p = 0,022) et les taux d’ALAT et ASAT durant le traitement (p < 0,05).

Chez les patients étudiés, l’haplotype le plus courant est le NAT2*5 avec une fréquence de 72,8 %, suivi des haplotypes NAT2*6, NAT2*4 et NAT2*7 (16,1 %, 6,8 % et 4,2 %, respectivement). La répartition des fréquences haplotypiques ne présente aucune différence significative entre les cas et les témoins. Toutefois, la présence de l’allèle NAT2*5, responsable du phénotype acétyleur lent dépasse 67 % chez les cas et les témoins et pourrait avoir un effet potentiel sur l’apparition de signes d’hépatotoxicité induite par l’INH (OR : 1,26 ; CI :1,08–1,46).

Les génotypes identifiés correspondent aux trois phénotypes distincts : à savoir acétyleur lent (89,8 %), rapide (3,4 %) et intermédiaire (6,8 %). La distribution de ces phénotypes ne montre aucune différence significative entre les cas et les témoins. Toutefois, nous avons constaté l’absence du phénotype acétyleur rapide chez les témoins.

Conclusion

Ce travail rappelle l’importance des études pharmacogénétiques qui permettent de déterminer les polymorphismes génétiques des enzymes responsables de métabolisation des médicaments antituberculeux et leurs risques d’hépatotoxicité. Ceci permet d’identifier les patients à risque et ainsi de personnaliser les stratégies de traitement et d’assurer une gestion efficace et sécurisée de la tuberculose.