与 SHOX 基因相关的静态延迟：一项关于 CNV 参与和测序贡献的回顾性多中心研究

Q3 Medicine

Morphologie Pub Date : 2024-11-26 DOI:10.1016/j.morpho.2024.100899

Matthieu Egloff , Sylvie Patri , Florence Compain , Abdelhakim Bouazzaoui , Elise Boucher Brischoux , Jean-Marc Costa , Anne-Laude Denizet-Avice , Camille Engel , Mélanie Fradin , Sylvie Jaillard , Paul Kuentz , Xavier Le Guillou-Horn , Pascaline Letard , Tanguy Niclass , Juliette Piard , Sylvia Redon , Sylvie Roullaud , Virginie Roze-Guillaumey , Gwenael Le Guyader , Fabienne Dufernez , Camille Porteret

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摘要

SHOX单倍体缺陷会导致特发性矮身材（ITP）或LériWeill软骨发育不良（LWD），从而需要使用生长激素进行治疗。我们的研究旨在更新我们对SHOX CNVs或其调控区域的认识，并根据临床情况确定在无重大重排的情况下测序的价值。在全国性的合作号召下，我们为这项回顾性多中心研究设立了两个队列，研究时间从2018年1月持续到2022年12月。共纳入 1447 名 ITP 或 LWD 患者，这是迄今为止该适应症领域最大的队列。队列 A 涉及通过 MLPA 或 ACPA 检测到 SHOX 基因和/或其调控区 CNV 的患者。78.5%的患者（n = 95/121）为致病性 CNV 携带者，包括 85 例缺失和 10 例重复。共有 45 名患者（36.4%）携带 47.5 kb 的 3' 调控区重复缺失。在 LWD 患者（10.4%）中发现这种缺失的频率高于 ITP 患者（1.4%），但在对照组中也发现了这种缺失。5.8%的患者（n = 84/1447）检测到致病性 CNV。在其余 1363 例患者中，SHOX 编码外显子测序发现 18 例患者（1.3%）存在致病性核苷酸变异。总之，我们的研究明确了携带 CNV（尤其是 SHOX 3' 调控区的复发性缺失）的患者的表型，以及生长迟缓病例中 SHOX 核苷酸变异的检出率，具体取决于临床背景。

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Retards staturaux liés au gène SHOX : étude rétrospective multicentrique sur l’implication des CNVs et l’apport du séquençage

L’haploinsuffisance de SHOX aboutit à une petite taille idiopathique (PTI) ou une dyschondrostéose de LériWeill (LWD), justifiant un traitement par hormone de croissance. Notre étude a pour objectifs de mettre à jour les connaissances concernant les CNVs de SHOX ou ses régions régulatrices et de déterminer l’intérêt du séquençage en l’absence de grand réarrangement et selon le contexte clinique.

Après appel à collaboration national, nous avons constitué deux cohortes pour cette étude rétrospective, multicentrique, allant de janvier 2018 à décembre 2022. Un total de 1447 patients présentant une PTI ou LWD ont été inclus, soit la plus grande cohorte constituée à ce jour dans cette indication.

La cohorte A concerne les patients présentant un CNV du gène SHOX et/ou de ses régions régulatrices détectés par MLPA ou ACPA. Ont été inclus 121 patients issus de 5 centres. 78,5 % des patients (n = 95/121) sont porteurs d’un CNV pathogène, dont 85 délétions et 10 duplications. Au total, 45 patients (36,4 %) sont porteurs d’une délétion récurrente des régions régulatrices en 3’ de 47,5 kb. Cette délétion est plus fréquemment retrouvée chez les patients LWD (10,4 %) que chez les patients PTI (1,4 %), mais est également identifiée chez les contrôles.

Dans la cohorte B évaluant l’intérêt du séquençage de SHOX, 1447 patients issus de 2 centres ont été inclus. Un CNV pathogène a été détecté chez 5,8 % des patients (n = 84/1447). Chez les 1363 patients restants, le séquençage des exons codants de SHOX a identifié un variant nucléotidique pathogène chez 18 patients (1,3 %). Le taux de détection du séquençage en l’absence de CNV est de 15,9 % pour LWD (n = 11/69) et de 0,5 % pour PTI (n = 7/1294).

En conclusion, notre étude précise le phénotype des patients porteurs d’un CNV notamment la délétion récurrente des régions régulatrices en 3’ de SHOX et le taux de détection des variants nucléotidiques de SHOX en cas de retard de croissance, selon le contexte clinique.

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