Chondrodysplasie ponctuée liée à l’X : un risque d’hémorragie intracrânienne fœtale

La chondrodysplasie ponctuée liée à l’X (CDPX1) est une pathologie congénitale rare qui n’affecte que les hommes. Elle se manifeste comme une dysplasie squelettique non sévère caractérisée par une hypoplasie nasomaxillaire, des calcifications cartilagineuses ponctuées et une brachytéléphalangie. Cette pathologie est due à des mutations du gène ARSL (OMIM #302950), qui code pour une arylsulfatase impliquée dans l’équilibre entre l’activité ostéoblastique et ostéoclastique.

Nous rapportons 7 fœtus masculins issus de 6 familles françaises non apparentées, recrutés entre 2011 et 2021. Tous les fœtus de la cohorte sont décédés in utero entre la 18^e et la 29^e semaine de gestation. Les autopsies ont montré la présence d’hémorragies intracrâniennes dans tous les cas, parfois déjà identifiées sur les imageries anténatales. Des analyses génétiques ont révélé dans 3 familles des délétions hémizygotes de Xp22.3 emportant le gène ARSL, et dans les 3 autres familles des mutations ponctuelles entraînant une perte de fonction de ARSL, dont une n’avait encore jamais été rapportée. Les prédictions in silico, les cartographies des mutations sur un modèle 3D de la protéine ARSL associé à un test fonctionnel d’activité enzymatique ont confirmé la pathogénicité de ces variants.

Ces observations mettent en évidence pour la première fois un risque majeure d’hémorragie intracrânienne dans la CDPX1, élargissant notre compréhension du phénotype de la maladie. Le deuxième trimestre de la grossesse semble être la période de vulnérabilité aux saignements intracrâniens pour ces fœtus.