Remaniements chromosomiques complexes en 8p23.1 : du séquençage short-reads pour un short-arm

Introduction

Le locus 8p23.1 est le siège de nombreux remaniements chromosomiques [1] impliquant les régions REPD et REPP, pouvant associer des duplications, des délétions, des inversions et des zones de disomie uniparentale (DUP) responsables de phénotypes variables.

Patient

Le patient examiné est un homme de 60 ans, présentant une déficience intellectuelle sévère à début précoce, une cataracte, des troubles de la réfraction et quelques particularités morphologiques.

L’analyse chromosomique par puce à ADN montre un remaniement du locus 8p23.1 associant une délétion interstitielle distale de 2,6 Mb à une duplication interstitielle proximale de 0,8 Mb faisant suspecter un mécanisme de remaniement chromosomique complexe avec présence d’une DUP de la région terminale [2]. Ces deux déséquilibres ne permettent pas à eux seuls d’expliquer l’intégralité du tableau clinique, indiquant alors un séquençage short-reads du génome.

Résultats

Le séquençage a précisé la présence d’une duplication en miroir avec insertion du segment dupliqué en lieu et place de la délétion. Les deux fragments dupliqués sont séparés par une portion non dupliquée et non inversée de génome, mais la portion terminale ne présente pas de DUP. Ces résultats font suspecter un mécanisme de recombinaison homologue non allélique faisant suite à une cassure double brin de l’ADN [2], [3]. L’analyse a également montré deux mutations ponctuelles pathogènes dans les gènes SMARCD1 et NR2F1 permettant de compléter le diagnostic.

Discussion et conclusion

Bien que les techniques actuelles de séquençage génomique short-reads soient utiles pour élucider les remaniements chromosomiques, l’interprétation globale des données de structure du génome peut être longue et fastidieuse. Elles demeurent insuffisantes pour localiser les points de cassure exacts dans les zones répétées du génome, en particulier dans les cas de duplications segmentaires. Les nouvelles technologies de séquençage long-reads et de cartographie optique du génome permettront d’améliorer et de simplifier le diagnostic chromosomique.