NK/T 淋巴瘤的整合基因组分析：驱动基因的鉴定和新的分子预后分类

Q3 Medicine

Morphologie Pub Date : 2024-11-26 DOI:10.1016/j.morpho.2024.100820

Lucile Couronné , Amira Marouf , Yuta Ito , Olivier Hermine , Keisuke Katoaka

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Nous avons réalisé une analyse multi-omique intégrative, comprenant le séquençage complet de l’exome (WES) de 66 échantillons d’ENKTCL suivi d’un reséquençage ciblé d’un panel de 147 gènes pour 168 patients issus de cohortes françaises (<em>n</em>  =64).</div><div>Nous avons identifié des altérations somatiques récurrentes dans 34 gènes. <em>CD274</em> est le gène le plus fréquemment altéré (24 %), suivi de <em>TP53</em> (20 %), <em>CDKN2A</em> (19 %), <em>ARID1A</em> (15 %), <em>HLA-A</em> (15 %), <em>BCOR</em> (15 %) et <em>MSN</em> (moésine) (15 %). Les principales voies impliquées comprennent la réponse immunitaire, la régulation épigénétique et les gènes suppresseurs de tumeurs. Notamment, quatre gènes drivers (<em>MSN, BCOR, DDX3X et KDM6A</em>) sont localisés sur le chromosome X, pouvant ainsi expliquer la prédominance masculine.</div><div>Parmi ces gènes, le plus fréquemment altéré est MSN. 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摘要

结节外NK/T淋巴瘤（ENKTCL）是一种罕见的EBV相关T淋巴瘤，预后不良，男性居多。人们对其发病机制所涉及的体细胞变异，特别是拷贝数变异（CNA）和结构变异（SV）的了解仍不全面。该病的预后仍然很差，因此有必要找出新的预后因素。我们对来自法国（104 人，TENOMIC 网络）和日本（64 人）队列的 168 例 ENKTCL 患者进行了综合多组学分析，包括对 66 例 ENKTCL 样本进行全外显子组测序（WES），然后对 147 个基因进行靶向重测序。我们在 34 个基因中发现了复发性体细胞变异。CD274是最常发生改变的基因（24%），其次是TP53（20%）、CDKN2A（19%）、ARID1A（15%）、HLA-A（15%）、BCOR（15%）和MSN（moesin）（15%）。涉及的主要途径包括免疫反应、表观遗传调控和肿瘤抑制基因。特别是，四个驱动基因（MSN、BCOR、DDX3X 和 KDM6A）位于 X 染色体上，这可能是该病以男性为主的原因，其中最常改变的是 MSN。在功能方面，MSN 失活会使人类 NK/T 系模型具有增殖优势。Msn KO 小鼠显示未成熟 NK 的髓质率增加。MSN的失活与增殖特征和NFkB通路的激活有关，对NFkB抑制剂MLN120B的敏感性增加。最后，我们发现了2个预后分子群，它们的存活率与PINK评分无关。总之，这项研究说明了ENKTCL的体细胞改变情况，突出了X染色体上基因改变的频率，尤其是moesin基因。此外，研究还提出了一种新的分子预后分类方法，有望改善对患者的治疗管理。

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Analyse génomique intégrative dans le lymphome NK/T : identification de gènes drivers et nouvelle classification moléculaire pronostique

Le lymphome NK/T de type extra-nodal (ENKTCL) est une forme rare de lymphome T associée à l’EBV et présentant un pronostic défavorable, avec une prédominance masculine. La connaissance des altérations somatiques impliquées dans sa pathogenèse, notamment les altérations du nombre de copies (CNA) et les variants structuraux (SV), demeure incomplète. Le pronostic de la maladie reste sombre, nécessitant l’identification de nouveaux facteurs pronostiques. Nous avons réalisé une analyse multi-omique intégrative, comprenant le séquençage complet de l’exome (WES) de 66 échantillons d’ENKTCL suivi d’un reséquençage ciblé d’un panel de 147 gènes pour 168 patients issus de cohortes françaises (n = 104, réseau TENOMIC) et japonaises (n = 64).

Nous avons identifié des altérations somatiques récurrentes dans 34 gènes. CD274 est le gène le plus fréquemment altéré (24 %), suivi de TP53 (20 %), CDKN2A (19 %), ARID1A (15 %), HLA-A (15 %), BCOR (15 %) et MSN (moésine) (15 %). Les principales voies impliquées comprennent la réponse immunitaire, la régulation épigénétique et les gènes suppresseurs de tumeurs. Notamment, quatre gènes drivers (MSN, BCOR, DDX3X et KDM6A) sont localisés sur le chromosome X, pouvant ainsi expliquer la prédominance masculine.

Parmi ces gènes, le plus fréquemment altéré est MSN. Sur le plan fonctionnel, l’inactivation de MSN confère un avantage prolifératif dans des modèles de lignées NK/T humaines. Les souris Msn KO présentent une augmentation du taux médullaire de NK immatures. L’inactivation de MSN est associée à des signatures de prolifération et à l’activation de la voie NFkB, avec une sensibilité accrue à l’inhibiteur de NFkB MLN120B.

Enfin, nous avons identifié 2 groupes moléculaires pronostiques dont la survie est indépendante du score PINK.

En conclusion, cette étude illustre le paysage des altérations somatiques dans l’ENKTCL, mettant en évidence la fréquence des altérations des gènes sur le chromosome X, en particulier le gène de la moésine. De plus, une nouvelle classification moléculaire pronostique a été proposée, potentiellement améliorant la prise en charge thérapeutique des patients.

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Morphologie Medicine-Anatomy

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