La sialoprotéine osseuse : un nouvel acteur de l’axe intestin-os dans la régulation du métabolisme du phosphate

Introduction

Mieux comprendre la régulation du métabolisme du phosphate (Pi) devrait permettre d’optimiser la prise en charge des troubles minéraux et osseux liés à la maladie rénale chronique (TMO-MRC) dans lesquels la charge systémique en pi joue un rôle majeur. Les SIBLINGs [sialoprotéine osseuse (BSP), ostéopontine (OPN), DMP1 et MEPE] régulent la minéralisation osseuse et sont étroitement co-régulées. DMP1 et MEPE sont connues pour contrôler le métabolisme du phosphate. Nous avons donc émis l’hypothèse que la BSP pourrait également avoir un impact sur la gestion du phosphate dans l’organisme.

Matériels et méthodes

Des souris de 9 semaines, sauvages (WT) ou déficientes en BSP (KO), ont été nourries avec un régime de contenu normal en phosphate (0,55 % Pi, ND). Puis, des souris de 20 semaines ont subi une néphrectomie des 5/6 (Nx) ou une chirurgie fictive (sham) et ont été soumises à un régime ND ou riche en phosphate (HP : 1,65 % Pi). Nous avons utilisé des cages métaboliques. Nous avons collecté les urines, les selles, le sang, le fémur, les reins et les intestins pour des analyses biochimiques et moléculaires et des paramètres osseux.

Résultats

Les souris WT et KO ont une phosphatémie et un FGF23 sérique normaux, mais les KO sont hypophosphaturiques (−75 % vs WT). L’expression de l’ARNm du transporteur rénal de Pi NaPi2c est diminué chez les KO (p < 0,006 vs WT) alors que celle des transporteurs intestinaux NPT2b et Pit1/2 est similaire à celle des WT. Nous avons suspecté une altération de l’absorption intestinale paracellulaire du phosphate, une voie prépondérante sous ND. En effet, les KO excrètent dans leurs selles plus d’eau (200 %), de K+ (50 %), de Na+ et de Pi (p < 0,01 vs WT). L’analyse multiplex de l’expression des gènes intestinaux a révélé une régulation différentielle des gènes liés au remodelage de la matrice, y compris une augmentation de l’expression de DMP1, confirmée par RT-PCR (×10 chez les KO vs WT), les ARNm de BSP et de MEPE étant indétectables. Comme l’insuffisance rénale chronique augmente la charge systémique de phosphate, accroissant la mortalité cardiovasculaire, nous avons émis l’hypothèse que l’absence de BSP pourrait atténuer les TMO-MRC en réduisant l’absorption intestinale de Pi. Des souris WT ou KO de 20 semaines ont eu une néphrectomie des 5/6 (Nx) ou une pseudo-chirurgie (sham). À 3 mois post-Nx, les souris des 2 génotypes avaient une urée sérique plus élevée que les sham. Cependant, le FGF23 sérique a moins augmenté chez les Nx-KO que chez les Nx-WT (p < 0,05), alors que la phosphatémie restait normale. La fraction d’excrétion du Pi urinaire a augmenté dans les 2 génotypes, mais est restée 2× plus faible chez Nx-KO que chez Nx-WT (p < 0,05) (Fig. 1D). Après 3 mois d’un régime riche en Pi (1,65 % Pi, HP), les Nx-KO n’étaient plus hypophosphaturiques (Fig. 1G) et leur FGF23 sérique était similaire à celui des Nx-WT. De plus, les KO avaient une PTH sérique plus élevée (×1,5, Fig. 1D) et une porosité corticale accrue (μCT) par rapport aux Nx-WT.

Conclusion

La délétion de la BSP, qui est uniquement exprimée dans l’os, diminue l’absorption paracellulaire intestinale du Pi, impliquant possiblement, la DMP1, connue par ailleurs pour réguler la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique. Dans la MRC et sous ND, la réduction de l’augmentation du FGF23 chez les KO suggère un rôle néfaste de la BSP dans l’homéostasie du Pi, tandis que, sous HP, la BSP pourrait protéger contre les TMO-MRC en réduisant l’hyperparathyroïdie secondaire et ses effets délétères sur l’os cortical.