Facteurs cliniques et génétiques associés aux événements indésirables d’origine immunitaire rhumatologiques des inhibiteurs de checkpoint : une étude cas-témoins bicentrique

Introduction

Du fait de leurs mécanismes d’action, les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) peuvent provoquer des événements indésirables d’origine immunitaire (irAE). Les facteurs de risque de développer des irAE ne sont pas clairement établis, probablement du fait de la diversité des irAE, des cancers sous-jacents et des ICI. L’objectif de cette étude était d’identifier les facteurs cliniques, biologiques et génétiques associés à la survenue d’irAE rhumatologiques.

Matériels et méthodes

Il s’agit d’une étude cas-témoins menée dans deux centres hospitalo-universitaires d’Île de France. Deventy-seven patients ont été inclus. Les 31 cas ont été identifiés entre févier 2016 et avril 2024 dans les services de dermatologie, pneumologie et oncologie puis confirmés par un rhumatologue hospitalier. Les 46 témoins inclus consécutivement ont été appariés aux cas sur le type de cancer et le service de suivi. Ils devaient avoir un recul d’au moins 1 an de traitement par ICI et ne présenter aucun symptôme rhumatologique. La comparaison des caractéristiques cliniques et biologiques entre cas et témoins a été réalisée en analyse univariée à l’aide du test χ², du test exact de Fisher ou du test de Mann-Whitney. Les associations entre les différentes variables et l’apparition d’un irAE ont été testées par une régression logistique. Une stratification selon le genre a également été réalisée pour comparer la survenue d’irAE au fil du temps entre hommes et femmes à l’intérieur des cas.

Résultats

Parmi les 31 cas (16 femmes, 15 hommes), 15 pseudopolyarthrites rhizoméliques, 4 polyarthrites rhumatoïdes, 4 spondyloarthrites, 5 myosites et 3 mono- ou bi-arthrite inclassées ont été identifiées. Les irAE sont survenus dans une médiane de 8 semaines après le début de l’ICI. Au cours du traitement, les femmes étaient plus à risque de développer un irAE que les hommes (p = 0,008, test du Log-rank) (Fig. 1). La régression logistique a retrouvé une association indépendante entre la survenue d’irAE et le genre féminin (OR = 3,55, p = 0,0001) et le traitement par anti-PD-L1 (OR = 7,23, p < 0,001). Les associations anti-PD1 + anti-CTLA-4 et ICI + chimiothérapie, ainsi que l’âge n’étaient pas significativement associés à l’irAE (Fig. 2). L’analyse en sous-groupe chez les femmes a retrouvé une association indépendante entre la survenue d’un irAE et les anti-PD-L1 (OR = 17,82 p = 0,007) et chez les patientes ayant plus 65 ans (OR = 4,29, p = 0,033). Tous les cas pour lesquels un typage HLA (classe I et/ou classe II) a été réalisé (n = 12), présentaient des terrains prédisposant à la pathologie rhumatologique présentée (Tableau 1).

Discussion

Trois facteurs ont été identifiés comme indépendamment associés à la survenue d’un irAE rhumatologique : le genre (femme), la classe de l’ICI (anti-PD-L1) et chez les femmes l’âge supérieur à 65 ans. Par ailleurs, les cas présentaient un terrain génétique HLA prédisposant au type de rhumatisme inflammatoire développé sous ICI. Ces résultats justifient des études à plus large échelle pour confirmer ces associations.

Conclusion

Le sexe féminin, le traitement par anti-PD-L1 et l’âge supérieur à 65 ans chez les femmes sont des facteurs de risques indépendant d’irAE rhumatologiques et l’haplotype HLA semble conditionner le type d’irAE développé en cours de traitement.