Découverte de nouveaux biomarqueurs basés sur une activation ectopique des gènes spécifiques de tissus dans le mélanome

Introduction

Le mélanome représente 10 % des cancers cutanés mais est responsable de la majorité des décès dans ce groupe. Les enjeux diagnostiques, pronostiques et thérapeutiques pour ce type de cancer sont donc cruciaux. La transformation des cellules cancéreuses est accompagnée d’une perturbation majeure du génome et de son système de signalisation, l’épigénome, qui régule le niveau d’expression des gènes. Il a été démontré que toutes les tumeurs malignes subissent ces dérégulations épigénétiques et activent de façon aberrante des gènes spécifiques de tissus, normalement silencieux dans les tissus sains somatiques. De plus, l’activation aberrante de certains de ces gènes est significativement associée à un pronostic défavorable et représente une source inédite de biomarqueurs. L’objectif de cette étude était de créer un panel de biomarqueurs pronostiques dans le mélanome, basé sur les activations ectopiques, pour mieux guider la prise en charge thérapeutique.

Matériel et méthodes

Nous avons utilisé un pipeline bioinformatique de machine learning « ectopy » qui permet de découvrir des biomarqueurs pronostiques robustes à partir de données d’expression de gènes. La première étape consiste à identifier les gènes spécifiques de tissus. Ensuite, les gènes fréquemment activés dans le mélanome, qui ont un impact significatif et stable sur la probabilité de survie, sont sélectionnés. Enfin, ces biomarqueurs sont combinés dans un outil pronostique, appelé Gene Expression Classifier (GEC), qui permet de stratifier les patients en fonction du nombre d’activations dans le panel. Plus grand est le nombre de gènes activés de manière ectopique, moins longue est la probabilité de survie des patients.

Résultats

En appliquant la méthode « ectopy » à trois cohortes publiques du mélanome (TCGA-SKCM, GSE65904, GSE59455, effectif total n = 827), nous avons identifié la signature pronostique GEC de trois gènes CCDC171, SLC7A4 et SPAG5.

Les patients dont la tumeur n’active aucun de ces gènes (GEC−) ont un pronostic de survie significativement meilleur que les patients dont la tumeur active au moins un gène du panel GEC (GEC+). Une analyse multivariée a démontré que le nouvel outil GEC apporte une information complémentaire et significative par rapport aux autres facteurs de risque connus tels que l’âge du patient, l’indice de Breslow et le stade de la tumeur. Nous avons également mis en évidence le fait que les profils transcriptomiques des tumeurs agressives GEC+ ont été significativement enrichis en signatures moléculaires associées à la prolifération, à l’échappement à l’apoptose, à la capacité métastatique ainsi qu’à une perturbation des voies métaboliques dans tous les datasets étudiés.

Discussion

Les résultats obtenus ouvrent la voie vers le développement d’un nouveau test pronostique utilisant une technologie disponible en routine clinique, applicable dès le diagnostic de mélanome.

Les gènes identifiés dans ce panel peuvent également devenir des cibles potentielles pour développer de nouvelles thérapies ciblées basées sur les activations ectopiques dans le mélanome.

Conclusion

Notre nouvel outil, le GEC, comprenant trois gènes CCDC171, SLC7A4 et SPAG5, apporte donc une information complémentaire sur le pronostic des patients dans le mélanome.