Approches vaccinales dans les maladies auto-immunes

À côté de vaccinations classiques contre des virus qui contribuent au diabète (rotavirus, Coxsackie B), des approches activant les lymphocytes T régulateurs sont développées. Elles utilisent des particules de dimensions, charge, voie d’administration, composition (polymères) diverses, portant des autoantigènes, des agents chimiotactiques ou tolérogènes. L’utilisation des seuls autoantigènes s’est avérée insuffisante. Ces particules ciblent des lymphocytes T, des cellules dendritiques, des organes immunitaires et associent des agents d’actions différentes. L’objectif est d’induire une tolérance immunitaire vis-à-vis des autoantigènes qui contribuent à une maladie auto-immune en favorisant le développement d’une tolérance « infectieuse » ou de « proximité » (bystander tolerance) dont la clé est la présentation des différents autoantigènes en jeu par une même cellule présentatrice. L’explosion des techniques d’ingénierie cellulaire et moléculaire, une révolution dans le traitement de cancers avec les CAR-T cells, ouvre la voie à des applications dans les maladies auto-immunes et le diabète. Elles visent la « fabrication » de cellules T régulatrices artificielles exprimant les gènes FoxP3, du récepteur de l’IL2 et de récepteurs des lymphocytes T régulateurs leur conférant une spécificité antigénique unique à partir de cellules T régulatrices de patients purifiées ou T CD4⁺ dans lesquelles sont introduits les gènes leur conférant l’activité régulatrice et la spécificité pour un autoantigène. Une clé est l’avidité et l’affinité de ces récepteurs pour l’autoantigène. Des cellules CAR-T construites sur le modèle de celles utilisées dans le cancer, ou le lupus, sont également développées dans des maladies comme le lupus et testées dans des modèles expérimentaux.

Besides vaccines against viruses that contribute to diabetes (rotavirus, Coxsackie B), approaches that aim to foster regulatory T cells are being explored. They use particles made of polymers that are highly diverse in size, charge, composition, administration route and allow carrying autoantigens, chemotactic and/or tolerogenic agents. The only use of autoantigens has not been conclusive in the clinic. Particles are designed to target lymphocytes, dendritic cells, immune organs and deliver agents with different actions. The ultimate goal is to extend T cell regulation to many autoantigens involved in an autoimmune disease in the form of bystander or infectious tolerance. The on-going revolution in molecular and cellular engineering techniques that has allowed the development of CAR-T cells in cancer, paves the way to the development of similar approaches in autoimmunity and diabetes. The aim is to engineer T cells that express key regulatory genes such as FoxP3 gene, the IL2- receptor α chain gene, as well as T cell receptor genes to allow their unique specificity for autoantigens involved in an autoimmune process. Therapeutic regulatory T cells can be extensively purified from patient blood or prepared from CD4⁺ T cells in which key genes are introduced to feature their regulatory functions, along with a T cell receptor gene or a chimeric receptor gene carrying an immunoglobulin variable domain. A critical factor is the avidity and affinity of the selected receptor for its ligand. Regulatory CAR-T cells are curently being developed and tested in experimental models of diabetes.