Encorafénib plus binimétinib suivi d’ipilimumab plus nivolumab versus ipilimumab plus nivolumab chez des patients atteints de mélanome avancé muté BRAF-V600E/K : résultats de l’étude de phase II de l’EORTC (EBIN)

Introduction

Le bénéfice d’un traitement d’induction avec une thérapie ciblée (TC) utilisant des inhibiteurs BRAF + MEK avant une double immunothérapie (IT) avec ipilimumab (ipi) plus nivolumab (nivo) chez les patients atteints de mélanome avancé muté BRAF-V600E/K reste incertain.

Matériel et méthodes

EBIN est un essai contrôlé randomisé de phase II comparant une double IT (bras A: nivo 3 mg/kg plus ipi 1 mg/kg toutes les 3sx4, suivi de nivo 480 mg toutes les 4semaines) avec une approche séquentielle (bras B : induction de 3 mois avec encorafénib 450 mg 1xjour plus binimétinib 45 mg 2xjour, suivie de la double IT selon le même schéma que dans le bras A), durée totale du traitement de 2 ans dans les deux bras. Les patients du bras B pouvaient être de nouveau traités avec une TC après progression. Les patients atteints de mélanome BRAF-V600E/K de stade III/IV non résécable étaient randomisés 1:1 dans chaque bras, à l’exception des patients avec mélanome uvéal, atteinte cérébrale ou leptomeningée non traitée ou symptomatique. Un traitement antérieur pour le mélanome avancé n’était pas permis, mais un traitement adjuvant terminé au moins 6 mois avant l’inclusion était permis. L’objectif principal était de montrer la supériorité du bras B en termes de survie sans progression (SSP) en utilisant le test log-rank stratifié par stade et lactate déshydrogénase (LDH) avec une erreur alpha de 5%. La puissance visée était de 80% pour détecter un HR de 0,65 avec 135 patients inclus par bras.

Résultats

Tous les 136 patients inclus dans le bras B et 131 sur 135 dans le bras A ont débuté le traitement selon le protocole. À l’inclusion, 170 (63%) patients avaient un stade M1c, 129 (48 %) un LDH > limite supérieure normale (LSN) ; 74 (27 %) avaient une métastase hépatique et 19 (7 %) avaient reçu une thérapie adjuvante. Suivi médian: 21 mois. Dans le bras B, 135 (99%) patients étaient en SSP à la semaine 12, à la fin programmée de la TC. En intention de traiter, aucune preuve de SSP prolongée n’a été observée dans le bras B (HR 0,87, IC 90% 0,67–1,12, p = 0,36). Dans une analyse de sous-groupe prédéfinie, le HR pour le bras B versus bras A était de 2,09 (IC 95 % 0,96–4,53), 0,74 (IC 95 % 0,43–1,29), 0,86 (IC 95 % 0,54–1,37), et 0,46 (IC 95 % 0,21–1,03) chez les patients avec un stade III avec LDH ≤ LSN ou M1a, M1b/M1c avec LDH ≤ LSN, LDH ≤ 2LSN, et LDH > 2LSN, respectivement (p = 0,045). Dans une analyse post-hoc, les patients avec ≥ 3 sites métastatiques ou une somme des lésions cibles ≥ 10 cm à l’inclusion n’avaient pas une SSP plus longue dans le bras B, mais le traitement a montré un HR de 0,48 (IC 95 % 0,28–0,80, p = 0,008) chez ceux avec métastases hépatiques. Le taux de réponse objective était de 53% dans le bras B et 45% dans le bras A. Le taux de réponse complète était de 12% dans le bras B et 10% dans le bras A. Les événements indésirables de grade ≥ 3 sont survenus chez 58% des patients dans le bras B et 51% dans le bras A.

Discussion

Il n’y a pas eu de différence de SSP entre l’approche séquentielle et la double IT chez les patients avec mélanome avancé BRAF-V600E/K. Cependant, les sous-groupes avec LDH élevé ou métastases hépatiques semblent bénéficier de l’approche séquentielle. La tolérance des traitements est similaire, indiquant la faisabilité des deux stratégies.

Conclusion

L’étude EBIN ne montre pas de différence de SSP entre les bras pour tous les pts, mais suggère un bénéfice avec l’approche séquentielle pour ceux avec LDH élevé et métastases hépatiques.