Les altérations génétiques guident le phénotype des patients avec PBMAH : étude de 354 cas index

Objectif

L’hyperplasie macronodulaire bilatérale primitive des surrénales (HMBS) est la cause la plus fréquente du syndrome de Cushing surrénalien d’origine bilatérale, avec des variants pathogènes des gènes de prédisposition ARMC5 et KDM1A et de PDE11A, fréquemment associé à l’HMBS sans que la causalité ait été formellement établie.

Méthodes

L’ADN leucocytaire de 354 cas index d’HMBS, provenant de 8 centres européens, américain et brésilien, a été séquencé pour ces 3 gènes et le phénotype des patients a été analysé.

Résultats

Dans cette cohorte, 19,2 % des patients présentaient des variants pathogènes d’ARMC5, 2,1 % KDM1A et 11,4 % PDE11A. Les patients porteurs de variants pathogènes d’ARMC5 et KDM1A présentaient un phénotype sévère, comparés aux patients sauvages, avec une augmentation significative du cortisol libre urinaire (CLU) (2,18 et 2,86 vs 0,95 LSN (limite supérieure norme) ; p = 0,004) et du cortisol minuit (338,9 et 432,85 vs 188,97 nmol/L ; p = 0,004) et d’avantage de nodules surrénaliens (10,82 et 6,67 vs 3,45 ; p = 5,94^-7). Les patients avec variants pathogènes de PDE11A avaient un phénotype de sévérité atténuée avec CLU (0,7 vs 1,25 LSN ; p = 0,0002), cortisol minuit (157,81 contre 222,19 nmol/L ; p = 0,016) et nombre de nodules surrénaliens inférieurs (3,46 contre 4,74 ; p = 0,048) aux individus PDE11A sauvages, conférant un rôle modulateur phénotypique à ce gène. Ainsi, une surrénalectomie a été réalisée chez 71 %, 60 % et 37 % des patients avec variants pathogènes de KDM1A, ARMC5 et PDE11A, respectivement.

Discussion

La forte corrélation génotype/phénotype observée dans l’HMBS encourage à un suivi et traitement personnalisé.