赖氨酸去甲基化酶 KDM1A 功能缺失对 GIP 依赖性双侧大肾上腺皮质增生症组蛋白甲基化、染色质构象和基因表达的影响

IF 2.9 3区医学 Q3 ENDOCRINOLOGY & METABOLISM

Annales d'endocrinologie Pub Date : 2024-10-01 DOI:10.1016/j.ando.2024.08.084

Dr F. Chasseloup , Dr L. Syx , Dr K. Ancelin , Dr N. Ladurelle , Dr L. Amazit , Dr F. Fiore , Dr B. Lambert , Dr S. Viengchareun , Dr L. Cloix , Dr M.L. Nunes , Mme A. Galioot , Dr M. Barbot , Dr D. Regazzo , Pr C. Scaroni , Pr F. Pattou , Pr D. Maiter , Pr S. Tsagarakis , Pr R. Desailloud , Dr P. Emy , Pr I. Bourdeau , Pr P. Kamenicky

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摘要

引言双侧 GIP 依赖性大肾上腺皮质增生症（GIP-HBMS）与组蛋白去甲基化酶 KDM1A 的遗传失活有关，主要影响女性（性别比为 12:1）。我们通过 RNA-seq、ATAC-seq 和 ChIP-seq（H3K4me2 和 H4K9me2）分析了 GIP-HBMS 样本和与 GIP 无关的 HBMS 样本（对照组）。结果与对照组相比，我们在 GIP-HBMS 中观察到 993 个表达过高的基因和 399 个表达过低的基因（padj < 0.05 和 |logFC| > 1），以及 4244 个不同程度开放的染色质区域和 3141 个不同程度封闭的染色质区域（padj < 0.05 和 |logFC| > 1）。染色质开放度与转录组之间存在线性相关（r = 0.58，p < 2.2e-16）。GIPR的启动子区是染色质最开放的区域之一，导致其在GIP-HBMS中的过度表达。我们发现在 GIP-HBMS 中有 45 个 X 连锁基因表达过高，8 个表达过低（padj < 0.05 和 |logFC| >1），雌性 X 连锁转录本的剂量总体上没有失衡。X 连锁基因的过度表达表明 X 染色体失活存在缺陷。目前正在进行 FlashSeq-scRNAseq 和 ChIP-seq 分析。

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Conséquence de la perte fonctionnelle de la lysine déméthylase KDM1A sur la méthylation des histones, la conformation chromatinienne et expression génique dans l’hyperplasie macronodulaire bilatérale des surrénales GIP-dépendante

Introduction

L’hyperplasie macronodulaire bilatérale des surrénales GIP-dépendante (GIP-HBMS) est liée à l’inactivation génétique de l’histone déméthylase KDM1A et touche majoritairement les femmes (sex-ratio 12:1). Les conséquences de la perte fonctionnelle de KDM1A sur la méthylation des histones, le remodelage chromatinien et l’expression génique, et son possible rôle dans l’inactivation du chromosome X ne sont pas bien connues.

Méthodes

Nous avons analysés les échantillons GIP-HBMS et les échantillons d’HBMS indépendante du GIP (contrôles) par RNA-seq, ATAC-seq et ChIP-seq (H3K4me2 et H4K9me2).

Résultats

Nous avons observé 993 gènes surexprimés et 399 gènes sousexprimés (p_adj < 0,05 et |logFC| > 1), et 4244 régions chromatiniennes différemment ouvertes et 3141 régions différemment fermées (p_adj < 0,05 et |logFC| > 1) dans GIP-HBMS par rapport aux contrôles. Il existe une corrélation linéaire entre l’ouverture de la chromatine et le profil transcriptomique (r = 0,58 et p < 2,2e-16). La région promotrice de GIPR figurait parmi les régions chromatiniennes les plus ouvertes ayant pour conséquences sa surexpression majeure dans GIP-HBMS. Nous avons identifié 45 gènes liés à l’X surexprimés et 8 sous-exprimés (p_adj < 0,05 et |logFC| > 1) dans GIP-HBMS, sans déséquilibre global du dosage des transcrits liés à l’X chez les femmes.

Conclusion/perspectives

La perte fonctionnelle de KDM1A entraine un remodelage majeur de la chromatine, ayant pour conséquence une dérégulation globale de l’expression génique. La surexpression des gènes liés à l’X suggère un défaut d’inactivation du chromosome X. Les analyses par FlashSeq-scRNAseq, et par ChIP-seq sont en cours.

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来源期刊

Annales d'endocrinologie 医学-内分泌学与代谢

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审稿时长

50 days

期刊介绍： The Annales d''Endocrinologie, mouthpiece of the French Society of Endocrinology (SFE), publishes reviews, articles and case reports coming from clinical, therapeutic and fundamental research in endocrinology and metabolic diseases. Every year, it carries a position paper by a work-group of French-language endocrinologists, on an endocrine pathology chosen by the Society''s Scientific Committee. The journal is also the organ of the Society''s annual Congress, publishing a summary of the symposia, presentations and posters. "Les Must de l''Endocrinologie" is a special booklet brought out for the Congress, with summary articles that are always very well received. And finally, we publish the high-level instructional courses delivered during the Henri-Pierre Klotz International Endocrinology Days. The Annales is a window on the world, keeping alert clinicians up to date on what is going on in diagnosis and treatment in all the areas of our specialty.