上法兰西地区的涕灭威蓄意中毒事件:2024 年仍令人担忧的健康状况

IF 1.8 Q4 TOXICOLOGY
R. Azzouz , S. Meguig , J.-M. Gaulier , D. Peucelle , P. Nisse
{"title":"上法兰西地区的涕灭威蓄意中毒事件:2024 年仍令人担忧的健康状况","authors":"R. Azzouz ,&nbsp;S. Meguig ,&nbsp;J.-M. Gaulier ,&nbsp;D. Peucelle ,&nbsp;P. Nisse","doi":"10.1016/j.toxac.2024.08.009","DOIUrl":null,"url":null,"abstract":"<div><p>Les tentatives de suicide par les carbamates anticholinestérasiques insecticides peuvent engager le pronostic vital. Malgré son interdiction d’utilisation depuis 2008, l’aldicarbe continue d’être à l’origine d’intoxications aiguës en France, notamment dans les Hauts de France. Si l’évolution de ces intoxications reste généralement favorable, il n’en reste pas moins qu’un certain nombre conduise au décès du patient malgré la mise à disposition d’outils diagnostics en urgence 7j/7 et 24<!--> <!-->h/24 et la mise en place de traitements spécifiques.</p></div><div><h3>Matériel et méthodes</h3><p>Cette étude épidémiologique rétrospective décrit les cas survenus dans la région des Hauts de France déclarés au centre antipoison entre 01/01/2012 et 20/05/2024.</p></div><div><h3>Résultats</h3><p>Quatre-vingt-neuf cas d’intoxication volontaire (sex-ratio à 6,41) ont été recueillis. L’âge moyen des 77 hommes était de 50,4<!--> <!-->ans, celui des 12 femmes était de 58,6<!--> <!-->ans. Cinquante et un patients présentaient un syndrome muscarinique (57 %), vingt-et-un, un syndrome nicotinique (22 %) et quarante-neuf des troubles neurologiques sévères (55 %). Tous les patients ont été hospitalisés dont 65 en service de réanimation (73 %). La prise en charge hospitalière a consisté en la pratique d’un lavage gastrique (25 %) et l’administration de charbon activé (25 %), une intubation (27 %), l’administration d’atropine (56 %) et de pralidoxime (14 %). Une pneumopathie d’inhalation a compliqué l’évolution dans 10 cas (11 %). La gravité a été qualifiée de moyenne (SGT2) dans 20 cas (22,5 %) et de forte (SGT3) dans 39 cas (43 %). Quatre décès (4,5 %) sont observés (3 hommes et une femme, âgés entre 63 et 80<!--> <!-->ans). Quand l’activité cholinestérasique a pu être mesurée, nous avons pu observer que si l’acétylcholinestérase était moins intensément inhibée que la butyrylcholinestérase, son degré d’inhibition était mieux corrélé à la gravité ; concernant la butyrylcholinestérase, si celle-ci était plus fréquemment inhibée et plus intensément que l’acétylcholinestérase, néanmoins elle se régénérait plus rapidement. La détection puis la quantification de l’aldicarbe et de ses métabolites (aldicarbe-sulfoxide et aldicarbe-sulfone), ont respectivement été faites par chromatographie liquide avec détection par spectrométrie de masse haute résolution et par chromatographie liquide avec détection par spectrométrie de masse en tandem. Les concentrations sanguines de l’aldicarbe quantifiées chez 6 patients étaient comprises entre 1270<!--> <!-->μg/L (un décès) et 8760<!--> <!-->μg/L (guérison).</p></div><div><h3>Discussion</h3><p>La liaison carbamate-AChE étant peu stable, une décarbamylation spontanée se produit dans les 24 premières heures entraînant une réactivation de l’AChE. Cependant à la différence des autres carbamates insecticides, une intoxication par l’aldicarbe a un effet inhibiteur plus prolongé (jusque 96<!--> <!-->h) sur les cholinestérases ; cette inhibition prolongée serait due à la métabolisation de l’aldicarbe en aldicarbe-sulfoxide puis en aldicarbe-sulfone (avant leur hydrolyse en oximes), car ces 2 métabolites possèdent une forte activité anticholinestérasique. En présence d’une intoxication sévère suite à l’ingestion d’aldicarbe, l’utilisation de la pralidoxime (toujours en association avec l’administration d’atropine) devrait permettre de réactiver les cholinestérases plus précocement et de restaurer plus rapidement les fonctions vitales des patients et possiblement d’augmenter leurs chances de survie. La mesure de l’activité des cholinestérases a tout son intérêt dans ces intoxications mais sans en oublier les limites pour leur interprétation (délai et modalités de prélèvements, interférences analytiques, prise de médicaments…). Si l’identification de l’aldicarbe est utile pour la prise en charge de ces patients, l’intérêt de sa quantification est moins probant. La région des Hauts de France est une terre agricole avec notamment la culture de la betterave sucrière pour laquelle l’utilisation de l’aldicarbe bénéficiait d’une dérogation d’usage jusqu’en 2007. Dans une thèse portant sur les suicides dans le milieu agricole dans la région des Hauts de France (2012–2021), l’aldicarbe provenait toujours du monde agricole (vieux stocks familiaux ou de voisin agriculteur). Dans notre série, tous les patients appartenaient au monde rural dont certains d’entre eux avaient déjà utilisé l’aldicarbe comme rodenticide « illicite » (ou en connaissaient l’utilisation).</p></div><div><h3>Conclusion</h3><p>Malgré une interdiction d’utilisation de plus 16<!--> <!-->ans, des stocks d’aldicarbe sont encore disponibles et utilisés à des fins d’autolyse. 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L’âge moyen des 77 hommes était de 50,4<!--> <!-->ans, celui des 12 femmes était de 58,6<!--> <!-->ans. Cinquante et un patients présentaient un syndrome muscarinique (57 %), vingt-et-un, un syndrome nicotinique (22 %) et quarante-neuf des troubles neurologiques sévères (55 %). Tous les patients ont été hospitalisés dont 65 en service de réanimation (73 %). La prise en charge hospitalière a consisté en la pratique d’un lavage gastrique (25 %) et l’administration de charbon activé (25 %), une intubation (27 %), l’administration d’atropine (56 %) et de pralidoxime (14 %). Une pneumopathie d’inhalation a compliqué l’évolution dans 10 cas (11 %). La gravité a été qualifiée de moyenne (SGT2) dans 20 cas (22,5 %) et de forte (SGT3) dans 39 cas (43 %). Quatre décès (4,5 %) sont observés (3 hommes et une femme, âgés entre 63 et 80<!--> <!-->ans). Quand l’activité cholinestérasique a pu être mesurée, nous avons pu observer que si l’acétylcholinestérase était moins intensément inhibée que la butyrylcholinestérase, son degré d’inhibition était mieux corrélé à la gravité ; concernant la butyrylcholinestérase, si celle-ci était plus fréquemment inhibée et plus intensément que l’acétylcholinestérase, néanmoins elle se régénérait plus rapidement. La détection puis la quantification de l’aldicarbe et de ses métabolites (aldicarbe-sulfoxide et aldicarbe-sulfone), ont respectivement été faites par chromatographie liquide avec détection par spectrométrie de masse haute résolution et par chromatographie liquide avec détection par spectrométrie de masse en tandem. Les concentrations sanguines de l’aldicarbe quantifiées chez 6 patients étaient comprises entre 1270<!--> <!-->μg/L (un décès) et 8760<!--> <!-->μg/L (guérison).</p></div><div><h3>Discussion</h3><p>La liaison carbamate-AChE étant peu stable, une décarbamylation spontanée se produit dans les 24 premières heures entraînant une réactivation de l’AChE. Cependant à la différence des autres carbamates insecticides, une intoxication par l’aldicarbe a un effet inhibiteur plus prolongé (jusque 96<!--> <!-->h) sur les cholinestérases ; cette inhibition prolongée serait due à la métabolisation de l’aldicarbe en aldicarbe-sulfoxide puis en aldicarbe-sulfone (avant leur hydrolyse en oximes), car ces 2 métabolites possèdent une forte activité anticholinestérasique. En présence d’une intoxication sévère suite à l’ingestion d’aldicarbe, l’utilisation de la pralidoxime (toujours en association avec l’administration d’atropine) devrait permettre de réactiver les cholinestérases plus précocement et de restaurer plus rapidement les fonctions vitales des patients et possiblement d’augmenter leurs chances de survie. La mesure de l’activité des cholinestérases a tout son intérêt dans ces intoxications mais sans en oublier les limites pour leur interprétation (délai et modalités de prélèvements, interférences analytiques, prise de médicaments…). Si l’identification de l’aldicarbe est utile pour la prise en charge de ces patients, l’intérêt de sa quantification est moins probant. La région des Hauts de France est une terre agricole avec notamment la culture de la betterave sucrière pour laquelle l’utilisation de l’aldicarbe bénéficiait d’une dérogation d’usage jusqu’en 2007. Dans une thèse portant sur les suicides dans le milieu agricole dans la région des Hauts de France (2012–2021), l’aldicarbe provenait toujours du monde agricole (vieux stocks familiaux ou de voisin agriculteur). Dans notre série, tous les patients appartenaient au monde rural dont certains d’entre eux avaient déjà utilisé l’aldicarbe comme rodenticide « illicite » (ou en connaissaient l’utilisation).</p></div><div><h3>Conclusion</h3><p>Malgré une interdiction d’utilisation de plus 16<!--> <!-->ans, des stocks d’aldicarbe sont encore disponibles et utilisés à des fins d’autolyse. 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摘要

使用杀虫抗胆碱酯酶类氨基甲酸酯自杀未遂可能会危及生命。尽管涕灭威已于 2008 年被禁止使用,但在法国,尤其是在上法兰西大区,涕灭威仍会导致急性中毒。这项回顾性流行病学研究描述了 2012 年 1 月 1 日至 2024 年 5 月 20 日期间发生在上法兰西大区并向中毒控制中心报告的病例。77 名男性的平均年龄为 50.4 岁,12 名女性的平均年龄为 58.6 岁。51 名患者患有毒蕈碱综合征(57%),21 名患者患有烟碱综合征(22%),49 名患者患有严重的神经系统疾病(55%)。所有患者均被送入医院,其中 65 人被送入重症监护室(73%)。住院治疗包括洗胃(25%)、服用活性炭(25%)、插管(27%)、阿托品(56%)和普利多辛(14%)。10例(11%)吸入性肺炎使病程复杂化。20例(22.5%)的病情被列为中度(SGT2),39例(43%)的病情被列为重度(SGT3)。有 4 人死亡(4.5%)(3 男 1 女,年龄在 63 至 80 岁之间)。在测量胆碱酯酶活性时,我们注意到乙酰胆碱酯酶受抑制的程度不如丁酰胆碱酯酶,但其受抑制的程度与严重程度的相关性更高;至于丁酰胆碱酯酶,虽然它比乙酰胆碱酯酶更频繁、更强烈地受到抑制,但其再生速度更快。涕灭威及其代谢物(涕灭威亚砜和涕灭威砜)分别通过液相色谱-高分辨质谱检测法和液相色谱-串联质谱检测法进行检测和定量。讨论 由于氨基甲酸酯-AChE 键不是很稳定,在最初的 24 小时内会发生自发的脱氨基反应,导致 AChE 重新活化。不过,与其他杀虫型氨基甲酸酯不同,涕灭威中毒对胆碱酯酶的抑制作用更持久(长达 96 小时);这种持久的抑制作用被认为是由于涕灭威会代谢成涕灭威亚砜,然后再代谢成涕灭威砜(在水解成肟之前),因为这两种代谢产物具有很强的抗胆碱酯酶活性。在摄入涕灭威后出现严重中毒的情况下,使用普利多辛(一定要与阿托品同时使用)可以更早地重新激活胆碱酯酶,更快地恢复生命机能,从而增加患者的存活机会。测量胆碱酯酶活性对这些中毒病例非常有用,但其解释也有局限性(取样时间和方法、分析干扰、服用的药物等)。虽然涕灭威的鉴定对这些患者的治疗很有帮助,但其定量分析却不那么有说服力。上法兰西大区是一个农业区,尤其盛产甜菜,在 2007 年之前,涕灭威在该地区是免于使用的。在一篇关于上法兰西大区农业社区自杀事件的论文(2012-2021 年)中,涕灭威总是来自农业社区(老家的存货或邻近农民的存货)。在我们的系列研究中,所有患者都来自农村地区,其中一些人已经将涕灭威用作 "非法 "杀鼠剂(或知道如何使用)。这些中毒仍然很严重,需要在家中开始治疗,并在重症监护室继续治疗。
本文章由计算机程序翻译,如有差异,请以英文原文为准。
Intoxication volontaire par l’aldicarbe dans les Hauts de France : une situation sanitaire qui reste préoccupante en 2024

Les tentatives de suicide par les carbamates anticholinestérasiques insecticides peuvent engager le pronostic vital. Malgré son interdiction d’utilisation depuis 2008, l’aldicarbe continue d’être à l’origine d’intoxications aiguës en France, notamment dans les Hauts de France. Si l’évolution de ces intoxications reste généralement favorable, il n’en reste pas moins qu’un certain nombre conduise au décès du patient malgré la mise à disposition d’outils diagnostics en urgence 7j/7 et 24 h/24 et la mise en place de traitements spécifiques.

Matériel et méthodes

Cette étude épidémiologique rétrospective décrit les cas survenus dans la région des Hauts de France déclarés au centre antipoison entre 01/01/2012 et 20/05/2024.

Résultats

Quatre-vingt-neuf cas d’intoxication volontaire (sex-ratio à 6,41) ont été recueillis. L’âge moyen des 77 hommes était de 50,4 ans, celui des 12 femmes était de 58,6 ans. Cinquante et un patients présentaient un syndrome muscarinique (57 %), vingt-et-un, un syndrome nicotinique (22 %) et quarante-neuf des troubles neurologiques sévères (55 %). Tous les patients ont été hospitalisés dont 65 en service de réanimation (73 %). La prise en charge hospitalière a consisté en la pratique d’un lavage gastrique (25 %) et l’administration de charbon activé (25 %), une intubation (27 %), l’administration d’atropine (56 %) et de pralidoxime (14 %). Une pneumopathie d’inhalation a compliqué l’évolution dans 10 cas (11 %). La gravité a été qualifiée de moyenne (SGT2) dans 20 cas (22,5 %) et de forte (SGT3) dans 39 cas (43 %). Quatre décès (4,5 %) sont observés (3 hommes et une femme, âgés entre 63 et 80 ans). Quand l’activité cholinestérasique a pu être mesurée, nous avons pu observer que si l’acétylcholinestérase était moins intensément inhibée que la butyrylcholinestérase, son degré d’inhibition était mieux corrélé à la gravité ; concernant la butyrylcholinestérase, si celle-ci était plus fréquemment inhibée et plus intensément que l’acétylcholinestérase, néanmoins elle se régénérait plus rapidement. La détection puis la quantification de l’aldicarbe et de ses métabolites (aldicarbe-sulfoxide et aldicarbe-sulfone), ont respectivement été faites par chromatographie liquide avec détection par spectrométrie de masse haute résolution et par chromatographie liquide avec détection par spectrométrie de masse en tandem. Les concentrations sanguines de l’aldicarbe quantifiées chez 6 patients étaient comprises entre 1270 μg/L (un décès) et 8760 μg/L (guérison).

Discussion

La liaison carbamate-AChE étant peu stable, une décarbamylation spontanée se produit dans les 24 premières heures entraînant une réactivation de l’AChE. Cependant à la différence des autres carbamates insecticides, une intoxication par l’aldicarbe a un effet inhibiteur plus prolongé (jusque 96 h) sur les cholinestérases ; cette inhibition prolongée serait due à la métabolisation de l’aldicarbe en aldicarbe-sulfoxide puis en aldicarbe-sulfone (avant leur hydrolyse en oximes), car ces 2 métabolites possèdent une forte activité anticholinestérasique. En présence d’une intoxication sévère suite à l’ingestion d’aldicarbe, l’utilisation de la pralidoxime (toujours en association avec l’administration d’atropine) devrait permettre de réactiver les cholinestérases plus précocement et de restaurer plus rapidement les fonctions vitales des patients et possiblement d’augmenter leurs chances de survie. La mesure de l’activité des cholinestérases a tout son intérêt dans ces intoxications mais sans en oublier les limites pour leur interprétation (délai et modalités de prélèvements, interférences analytiques, prise de médicaments…). Si l’identification de l’aldicarbe est utile pour la prise en charge de ces patients, l’intérêt de sa quantification est moins probant. La région des Hauts de France est une terre agricole avec notamment la culture de la betterave sucrière pour laquelle l’utilisation de l’aldicarbe bénéficiait d’une dérogation d’usage jusqu’en 2007. Dans une thèse portant sur les suicides dans le milieu agricole dans la région des Hauts de France (2012–2021), l’aldicarbe provenait toujours du monde agricole (vieux stocks familiaux ou de voisin agriculteur). Dans notre série, tous les patients appartenaient au monde rural dont certains d’entre eux avaient déjà utilisé l’aldicarbe comme rodenticide « illicite » (ou en connaissaient l’utilisation).

Conclusion

Malgré une interdiction d’utilisation de plus 16 ans, des stocks d’aldicarbe sont encore disponibles et utilisés à des fins d’autolyse. Ces intoxications restent graves, nécessitant une prise en charge médicalisée initialisée dès le domicile et poursuivie dans un service de soins critiques.

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