脂质纳米粒子 mRNA疗法可提高枫糖尿病小鼠模型的存活率并降低血清支链氨基酸。

IF 3.9 3区医学 Q2 BIOTECHNOLOGY & APPLIED MICROBIOLOGY

Human gene therapy Pub Date : 2024-09-01 Epub Date: 2024-08-05 DOI:10.1089/hum.2024.047

Jenny A Greig, Matthew Jennis, Aditya Dandekar, Joanna K Chorazeczewski, Nesteene Param, Meardey So, Mohamad Nayal, Peter Bell, Kimberly Coughlan, Minjung Choi, Paloma H Giangrande, Paolo G V Martini, James M Wilson

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摘要

枫糖浆尿病（MSUD）是一种罕见的遗传性代谢紊乱疾病，其特征是多亚基线粒体复合酶支链α-酮酸脱氢酶（BCKDH）功能障碍。BCKDH 催化支链氨基酸（BCAA）的氧化脱羧。在缺乏功能性 BCKDH 的情况下，支链氨基酸及其神经毒性α-酮中间产物会在血液和组织中蓄积。我们评估了一种基于脂质纳米粒子（LNP）的治疗方法，以解决可能导致 MSUD 的所有基因突变（BCKDHA、BCKDHB 和 DBT）。在携带 BCKDH 的二氢脂酰胺支链转酰酶 E2（DBT）亚基突变的中间型 MSUD 小鼠模型中，重复施用 LNP 封装的 mRNA 治疗可显著延长生存期并降低血清亮氨酸水平。我们还在几种典型 MSUD 模型中评估了我们的 LNP 方法，即 DBT 基因敲除 (KO) 小鼠以及新的 BCKDHA KO 和 BCKDHB KO 小鼠。后两种小鼠是通过 CRISPR/Cas9 基因编辑生成的，含有门诺派和哥斯达黎加人群中高度流行的经典 MSUD 致病突变。静脉注射 LNP 封装的 mRNA 可延长 DBT KO 和 BCKDHA KO 经典 MSUD 模型的存活时间并增加体重，但对 BCKDHB KO 小鼠无效。我们的数据提供了一个很有希望的概念证明，即治疗 MSUD 的通用、不依赖突变的方法是可行的。

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Lipid Nanoparticle mRNA Therapy Improves Survival and Reduces Serum Branched-Chain Amino Acids in Mouse Models of Maple Syrup Urine Disease.

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Human gene therapy 医学-生物工程与应用微生物

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期刊介绍： Human Gene Therapy is the premier, multidisciplinary journal covering all aspects of gene therapy. The Journal publishes in-depth coverage of DNA, RNA, and cell therapies by delivering the latest breakthroughs in research and technologies. Human Gene Therapy provides a central forum for scientific and clinical information, including ethical, legal, regulatory, social, and commercial issues, which enables the advancement and progress of therapeutic procedures leading to improved patient outcomes, and ultimately, to curing diseases.