通过基于定向下一代测序的 PGT-A 平台偶然检测到的小拷贝数变异的确认和致病性。

IF 6.6 1区 医学 Q1 OBSTETRICS & GYNECOLOGY
{"title":"通过基于定向下一代测序的 PGT-A 平台偶然检测到的小拷贝数变异的确认和致病性。","authors":"","doi":"10.1016/j.fertnstert.2024.07.008","DOIUrl":null,"url":null,"abstract":"<div><h3>Objective</h3><div>To evaluate the technical accuracy, inheritance, and pathogenicity of small copy number variants (CNVs) detected by a targeted next-generation sequencing–based preimplantation genetic testing for aneuploidy (PGT-A) platform.</div></div><div><h3>Design</h3><div>Retrospective observational study performed between 2020 and 2022.</div></div><div><h3>Setting</h3><div>Clinic.</div></div><div><h3>Patient(s)</h3><div>A total of 12,157 patients who underwent clinical PGT-A performed by targeted next-generation sequencing for whole chromosome and large segmental aneuploidies.</div></div><div><h3>Intervention(s)</h3><div>An incidental finding was reported when a CNV gain/loss of at least 3 consecutive amplicons appeared in at least 2 embryos from the same in vitro fertilization cycle.</div></div><div><h3>Main Outcome Measure(s)</h3><div>The primary outcome measures were the specificity, incidence, inheritance, and pathogenicity of small CNVs detected by the PGT-A platform. Accuracy of the PGT-A platform CNV calls was assessed via concordance with the CNV calls (size and genomic location) on chromosomal microarray of the gamete provider(s). Parental origin of the CNV and pathogenicity classifications were also reported.</div></div><div><h3>Result(s)</h3><div>An incidental finding that met reporting criteria was identified in 75 (0.62%; 95% confidence interval, 0.5%–0.8%) of 12,157 unique PGT-A patients. Chromosomal microarray follow-up was requested for all cases, and results were received for 1 or both members of 65 reproductive couples. In all cases, 1 of the gamete providers was confirmed to have the CNV identified in the embryos (100.0%, N = 65/65; 95% confidence interval, 94.5–100). The identified CNV was of maternal origin in 34 cases (52.3%) and of paternal origin in 31 cases (47.7%). A significant correlation was identified between PGT-A–predicted CNV sizes and chromosomal microarray detected sizes (r = 0.81) and genomic coordinates on parental deoxyribonucleic acid. Twenty-six (40%) of the CNVs were classified as benign/likely benign, 30 (46.2%) as a variant of uncertain significance, and 9 (13.8%) as pathogenic/likely pathogenic.</div></div><div><h3>Conclusion(s)</h3><div>Certain PGT-A platforms may enable the detection of inherited, small CNVs with extremely high specificity without prior knowledge of parental status. Most CNVs in this data set were confirmed to be benign/likely benign or a variant of uncertain significance. Pathogenic/likely pathogenic CNVs associated with a broad range of phenotypic features may also be detected, although a reliable negative predictive value for small CNVs with current PGT-A technologies is unknown because of the many technical challenges.</div></div><div><div>Confirmación y patogenicidad de pequeñas variaciones en el número de copias detectadas incidentalmente mediante una plataforma de pruebas genéticas preimplantacionales para aneuploidía basada en secuenciación de próxima generación</div></div><div><h3>Objetivo</h3><div>Evaluar la precisión técnica, la herencia y la patogenicidad de pequeñas variaciones del número de copias (CNV) detectadas mediante una plataforma de pruebas genéticas preimplantacionales para aneuploidías (PGT-A) basada en secuenciación de próxima generación dirigida.</div></div><div><h3>Diseño</h3><div>Estudio observacional retrospectivo realizado entre 2020 y 2022.</div></div><div><h3>Entorno</h3><div>Clínica.</div></div><div><h3>Paciente(s)</h3><div>Un total de 12.157 pacientes que se sometieron a PGT-A clínico realizado mediante secuenciación de próxima generación dirigida para aneuploidías de cromosomas completos y segmentarias grandes.</div></div><div><h3>Intervención(es)</h3><div>Se informó un hallazgo incidental cuando apareció una ganancia/pérdida de CNV de al menos 3 amplicones consecutivos en al menos 2 embriones del mismo ciclo de fertilización in vitro.</div></div><div><h3>Principales medidas de resultados</h3><div>Las medidas de resultado primarias fueron la especificidad, incidencia, herencia y patogenicidad de las CNV pequeñas detectadas por la plataforma PGT-A. La precisión de las llamadas CNV de la plataforma PGT-A se evaluó a través de la concordancia con las llamadas CNV (tamaño y ubicación genómica) en la micromatriz cromosómica del o los proveedores de gametos. También se informó el origen parental de la CNV y las clasificaciones de patogenicidad.</div></div><div><h3>Resultados</h3><div>Se identificó un hallazgo incidental que cumplió con los criterios de notificación en 75 (0,62 %; intervalo de confianza del 95 %, 0,5 %–0,8 %) de 12 157 pacientes únicos con PGT-A. Se solicitó un seguimiento mediante microarray cromosómico para todos los casos y se recibieron los resultados de 1 o ambos miembros de 65 parejas reproductivas. En todos los casos, se confirmó que 1 de los proveedores de gametos tenía la CNV identificada en los embriones (100,0 %, N = 65/65; intervalo de confianza del 95 %, 94,5–100). La CNV identificada era de origen materno en 34 casos (52,3 %) y de origen paterno en 31 casos (47,7 %). Se identificó una correlación significativa entre los tamaños de CNV predichos por PGT-A y los tamaños detectados mediante microarray cromosómico (r = 0,81) y las coordenadas genómicas en el ácido desoxirribonucleico parental. Veintiséis (40%) de las CNV se clasificaron como benignas/probablemente benignas, 30 (46,2%) como variantes de significado incierto y 9 (13,8%) como patógenas/probablemente patógenas.</div></div><div><h3>Conclusión(es)</h3><div>Algunas plataformas de PGT-A pueden permitir la detección de CNV pequeñas heredadas con una especificidad extremadamente alta sin conocimiento previo del estado parental. Se confirmó que la mayoría de las CNV en este conjunto de datos eran benignas/probablemente benignas o una variante de significado incierto. También se pueden detectar CNV patógenas/probablemente patógenas asociadas con una amplia gama de características fenotípicas, aunque se desconoce un valor predictivo negativo confiable para CNV pequeñas con las tecnologías actuales de PGT-A debido a los numerosos desafíos técnicos.</div></div>","PeriodicalId":12275,"journal":{"name":"Fertility and sterility","volume":null,"pages":null},"PeriodicalIF":6.6000,"publicationDate":"2024-11-01","publicationTypes":"Journal Article","fieldsOfStudy":null,"isOpenAccess":false,"openAccessPdf":"","citationCount":"0","resultStr":"{\"title\":\"Confirmation and pathogenicity of small copy number variations incidentally detected via a targeted next-generation sequencing–based preimplantation genetic testing for aneuploidy platform\",\"authors\":\"\",\"doi\":\"10.1016/j.fertnstert.2024.07.008\",\"DOIUrl\":null,\"url\":null,\"abstract\":\"<div><h3>Objective</h3><div>To evaluate the technical accuracy, inheritance, and pathogenicity of small copy number variants (CNVs) detected by a targeted next-generation sequencing–based preimplantation genetic testing for aneuploidy (PGT-A) platform.</div></div><div><h3>Design</h3><div>Retrospective observational study performed between 2020 and 2022.</div></div><div><h3>Setting</h3><div>Clinic.</div></div><div><h3>Patient(s)</h3><div>A total of 12,157 patients who underwent clinical PGT-A performed by targeted next-generation sequencing for whole chromosome and large segmental aneuploidies.</div></div><div><h3>Intervention(s)</h3><div>An incidental finding was reported when a CNV gain/loss of at least 3 consecutive amplicons appeared in at least 2 embryos from the same in vitro fertilization cycle.</div></div><div><h3>Main Outcome Measure(s)</h3><div>The primary outcome measures were the specificity, incidence, inheritance, and pathogenicity of small CNVs detected by the PGT-A platform. Accuracy of the PGT-A platform CNV calls was assessed via concordance with the CNV calls (size and genomic location) on chromosomal microarray of the gamete provider(s). Parental origin of the CNV and pathogenicity classifications were also reported.</div></div><div><h3>Result(s)</h3><div>An incidental finding that met reporting criteria was identified in 75 (0.62%; 95% confidence interval, 0.5%–0.8%) of 12,157 unique PGT-A patients. Chromosomal microarray follow-up was requested for all cases, and results were received for 1 or both members of 65 reproductive couples. In all cases, 1 of the gamete providers was confirmed to have the CNV identified in the embryos (100.0%, N = 65/65; 95% confidence interval, 94.5–100). The identified CNV was of maternal origin in 34 cases (52.3%) and of paternal origin in 31 cases (47.7%). A significant correlation was identified between PGT-A–predicted CNV sizes and chromosomal microarray detected sizes (r = 0.81) and genomic coordinates on parental deoxyribonucleic acid. Twenty-six (40%) of the CNVs were classified as benign/likely benign, 30 (46.2%) as a variant of uncertain significance, and 9 (13.8%) as pathogenic/likely pathogenic.</div></div><div><h3>Conclusion(s)</h3><div>Certain PGT-A platforms may enable the detection of inherited, small CNVs with extremely high specificity without prior knowledge of parental status. Most CNVs in this data set were confirmed to be benign/likely benign or a variant of uncertain significance. Pathogenic/likely pathogenic CNVs associated with a broad range of phenotypic features may also be detected, although a reliable negative predictive value for small CNVs with current PGT-A technologies is unknown because of the many technical challenges.</div></div><div><div>Confirmación y patogenicidad de pequeñas variaciones en el número de copias detectadas incidentalmente mediante una plataforma de pruebas genéticas preimplantacionales para aneuploidía basada en secuenciación de próxima generación</div></div><div><h3>Objetivo</h3><div>Evaluar la precisión técnica, la herencia y la patogenicidad de pequeñas variaciones del número de copias (CNV) detectadas mediante una plataforma de pruebas genéticas preimplantacionales para aneuploidías (PGT-A) basada en secuenciación de próxima generación dirigida.</div></div><div><h3>Diseño</h3><div>Estudio observacional retrospectivo realizado entre 2020 y 2022.</div></div><div><h3>Entorno</h3><div>Clínica.</div></div><div><h3>Paciente(s)</h3><div>Un total de 12.157 pacientes que se sometieron a PGT-A clínico realizado mediante secuenciación de próxima generación dirigida para aneuploidías de cromosomas completos y segmentarias grandes.</div></div><div><h3>Intervención(es)</h3><div>Se informó un hallazgo incidental cuando apareció una ganancia/pérdida de CNV de al menos 3 amplicones consecutivos en al menos 2 embriones del mismo ciclo de fertilización in vitro.</div></div><div><h3>Principales medidas de resultados</h3><div>Las medidas de resultado primarias fueron la especificidad, incidencia, herencia y patogenicidad de las CNV pequeñas detectadas por la plataforma PGT-A. La precisión de las llamadas CNV de la plataforma PGT-A se evaluó a través de la concordancia con las llamadas CNV (tamaño y ubicación genómica) en la micromatriz cromosómica del o los proveedores de gametos. También se informó el origen parental de la CNV y las clasificaciones de patogenicidad.</div></div><div><h3>Resultados</h3><div>Se identificó un hallazgo incidental que cumplió con los criterios de notificación en 75 (0,62 %; intervalo de confianza del 95 %, 0,5 %–0,8 %) de 12 157 pacientes únicos con PGT-A. Se solicitó un seguimiento mediante microarray cromosómico para todos los casos y se recibieron los resultados de 1 o ambos miembros de 65 parejas reproductivas. En todos los casos, se confirmó que 1 de los proveedores de gametos tenía la CNV identificada en los embriones (100,0 %, N = 65/65; intervalo de confianza del 95 %, 94,5–100). La CNV identificada era de origen materno en 34 casos (52,3 %) y de origen paterno en 31 casos (47,7 %). Se identificó una correlación significativa entre los tamaños de CNV predichos por PGT-A y los tamaños detectados mediante microarray cromosómico (r = 0,81) y las coordenadas genómicas en el ácido desoxirribonucleico parental. Veintiséis (40%) de las CNV se clasificaron como benignas/probablemente benignas, 30 (46,2%) como variantes de significado incierto y 9 (13,8%) como patógenas/probablemente patógenas.</div></div><div><h3>Conclusión(es)</h3><div>Algunas plataformas de PGT-A pueden permitir la detección de CNV pequeñas heredadas con una especificidad extremadamente alta sin conocimiento previo del estado parental. Se confirmó que la mayoría de las CNV en este conjunto de datos eran benignas/probablemente benignas o una variante de significado incierto. 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摘要

目的评估基于定向下一代测序(NGS)的PGT-A平台检测到的小拷贝数变异(CNVs)的技术准确性、遗传性和致病性:设计:2020-2022年间进行的回顾性观察研究:12157名患者接受了通过靶向NGS进行的全染色体和大段非整倍体临床PGT-A:如果在同一试管婴儿周期的至少两个胚胎中出现至少三个连续扩增子的CNV增益/缺失,即为偶然发现:主要结果指标:PGT-A 平台检测到的小 CNV 的特异性、发生率、遗传性和致病性。通过与配子提供者染色体芯片上的 CNV 调用(大小和基因组位置)的一致性来评估 PGT-A 平台 CNV 调用的准确性。此外,还报告了 CNV 的亲本来源和致病性分类:在 12,157 例 PGT-A 患者中,有 75 例(0.62%;95%CI:0.5-0.8%)患者的偶然发现符合报告标准。我们要求对所有病例进行染色体微阵列随访,并收到了 65 对生育夫妇中一方或双方的结果。在所有病例中,配子提供者之一被证实在胚胎中发现了 CNV(100.0%:N=65/65 95%CI:94.5-100)。已确定的 CNV 有 34 例(52.3%)来自母体,31 例(47.7%)来自父方。PGT-A 预测的 CNV 大小与染色体微阵列检测到的大小(r=0.81)和亲代 DNA 上的基因组坐标之间存在明显的相关性。26个CNV(40%)被归类为良性/可能良性,30个(46.2%)被归类为意义不确定的变异(VUS),9个(13.8%)被归类为致病性/可能致病性:结论:某些 PGT-A 平台可以在不事先了解父母状况的情况下,以极高的特异性检测遗传性小 CNV。该数据集中的大多数 CNV 被证实为良性/可能良性或 VUS;然而,也可能检测到与多种表型特征相关的致病性/可能致病性 CNV,但由于存在许多技术难题,目前的 PGT-A 技术对小 CNV 的可靠阴性预测值尚不清楚。
本文章由计算机程序翻译,如有差异,请以英文原文为准。
Confirmation and pathogenicity of small copy number variations incidentally detected via a targeted next-generation sequencing–based preimplantation genetic testing for aneuploidy platform

Objective

To evaluate the technical accuracy, inheritance, and pathogenicity of small copy number variants (CNVs) detected by a targeted next-generation sequencing–based preimplantation genetic testing for aneuploidy (PGT-A) platform.

Design

Retrospective observational study performed between 2020 and 2022.

Setting

Clinic.

Patient(s)

A total of 12,157 patients who underwent clinical PGT-A performed by targeted next-generation sequencing for whole chromosome and large segmental aneuploidies.

Intervention(s)

An incidental finding was reported when a CNV gain/loss of at least 3 consecutive amplicons appeared in at least 2 embryos from the same in vitro fertilization cycle.

Main Outcome Measure(s)

The primary outcome measures were the specificity, incidence, inheritance, and pathogenicity of small CNVs detected by the PGT-A platform. Accuracy of the PGT-A platform CNV calls was assessed via concordance with the CNV calls (size and genomic location) on chromosomal microarray of the gamete provider(s). Parental origin of the CNV and pathogenicity classifications were also reported.

Result(s)

An incidental finding that met reporting criteria was identified in 75 (0.62%; 95% confidence interval, 0.5%–0.8%) of 12,157 unique PGT-A patients. Chromosomal microarray follow-up was requested for all cases, and results were received for 1 or both members of 65 reproductive couples. In all cases, 1 of the gamete providers was confirmed to have the CNV identified in the embryos (100.0%, N = 65/65; 95% confidence interval, 94.5–100). The identified CNV was of maternal origin in 34 cases (52.3%) and of paternal origin in 31 cases (47.7%). A significant correlation was identified between PGT-A–predicted CNV sizes and chromosomal microarray detected sizes (r = 0.81) and genomic coordinates on parental deoxyribonucleic acid. Twenty-six (40%) of the CNVs were classified as benign/likely benign, 30 (46.2%) as a variant of uncertain significance, and 9 (13.8%) as pathogenic/likely pathogenic.

Conclusion(s)

Certain PGT-A platforms may enable the detection of inherited, small CNVs with extremely high specificity without prior knowledge of parental status. Most CNVs in this data set were confirmed to be benign/likely benign or a variant of uncertain significance. Pathogenic/likely pathogenic CNVs associated with a broad range of phenotypic features may also be detected, although a reliable negative predictive value for small CNVs with current PGT-A technologies is unknown because of the many technical challenges.
Confirmación y patogenicidad de pequeñas variaciones en el número de copias detectadas incidentalmente mediante una plataforma de pruebas genéticas preimplantacionales para aneuploidía basada en secuenciación de próxima generación

Objetivo

Evaluar la precisión técnica, la herencia y la patogenicidad de pequeñas variaciones del número de copias (CNV) detectadas mediante una plataforma de pruebas genéticas preimplantacionales para aneuploidías (PGT-A) basada en secuenciación de próxima generación dirigida.

Diseño

Estudio observacional retrospectivo realizado entre 2020 y 2022.

Entorno

Clínica.

Paciente(s)

Un total de 12.157 pacientes que se sometieron a PGT-A clínico realizado mediante secuenciación de próxima generación dirigida para aneuploidías de cromosomas completos y segmentarias grandes.

Intervención(es)

Se informó un hallazgo incidental cuando apareció una ganancia/pérdida de CNV de al menos 3 amplicones consecutivos en al menos 2 embriones del mismo ciclo de fertilización in vitro.

Principales medidas de resultados

Las medidas de resultado primarias fueron la especificidad, incidencia, herencia y patogenicidad de las CNV pequeñas detectadas por la plataforma PGT-A. La precisión de las llamadas CNV de la plataforma PGT-A se evaluó a través de la concordancia con las llamadas CNV (tamaño y ubicación genómica) en la micromatriz cromosómica del o los proveedores de gametos. También se informó el origen parental de la CNV y las clasificaciones de patogenicidad.

Resultados

Se identificó un hallazgo incidental que cumplió con los criterios de notificación en 75 (0,62 %; intervalo de confianza del 95 %, 0,5 %–0,8 %) de 12 157 pacientes únicos con PGT-A. Se solicitó un seguimiento mediante microarray cromosómico para todos los casos y se recibieron los resultados de 1 o ambos miembros de 65 parejas reproductivas. En todos los casos, se confirmó que 1 de los proveedores de gametos tenía la CNV identificada en los embriones (100,0 %, N = 65/65; intervalo de confianza del 95 %, 94,5–100). La CNV identificada era de origen materno en 34 casos (52,3 %) y de origen paterno en 31 casos (47,7 %). Se identificó una correlación significativa entre los tamaños de CNV predichos por PGT-A y los tamaños detectados mediante microarray cromosómico (r = 0,81) y las coordenadas genómicas en el ácido desoxirribonucleico parental. Veintiséis (40%) de las CNV se clasificaron como benignas/probablemente benignas, 30 (46,2%) como variantes de significado incierto y 9 (13,8%) como patógenas/probablemente patógenas.

Conclusión(es)

Algunas plataformas de PGT-A pueden permitir la detección de CNV pequeñas heredadas con una especificidad extremadamente alta sin conocimiento previo del estado parental. Se confirmó que la mayoría de las CNV en este conjunto de datos eran benignas/probablemente benignas o una variante de significado incierto. También se pueden detectar CNV patógenas/probablemente patógenas asociadas con una amplia gama de características fenotípicas, aunque se desconoce un valor predictivo negativo confiable para CNV pequeñas con las tecnologías actuales de PGT-A debido a los numerosos desafíos técnicos.
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来源期刊
Fertility and sterility
Fertility and sterility 医学-妇产科学
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31 days
期刊介绍: Fertility and Sterility® is an international journal for obstetricians, gynecologists, reproductive endocrinologists, urologists, basic scientists and others who treat and investigate problems of infertility and human reproductive disorders. The journal publishes juried original scientific articles in clinical and laboratory research relevant to reproductive endocrinology, urology, andrology, physiology, immunology, genetics, contraception, and menopause. Fertility and Sterility® encourages and supports meaningful basic and clinical research, and facilitates and promotes excellence in professional education, in the field of reproductive medicine.
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