Modification de l’axe fractalkine-CX3CR1 dans le sang des patients atteints de maladie associée aux IgG4 : implications pour la physiopathologie et les cibles thérapeutiques

Introduction

La maladie associée aux IgG4 (MAG4) est une pathologie fibro-inflammatoire pouvant toucher tous les organes, avec une prédominance d’atteintes pancréato-bilaires, rétro-péritonéales, rénales et salivaire. Ces atteintes présentent des anomalies histologiques communes avec des lésions fibrose dites « storiforme » et un infiltrat inflammatoire lymphoplasmocytaire polyclonal. La fractalkine (FKN), également connue sous le nom de CX3CL1, a des fonctions d’adhésion cellulaire et de chimioattraction. La FKN se lie spécifiquement à son récepteur CX3CR1, exprimé sur des sous-ensembles de cellules immunitaires telles que les monocytes et les lymphocytes. L’axe FKN-CX3CR1 joue un rôle important dans l’initiation de l’inflammation et contribue aux lésions tissulaires dans la polyarthrite rhumatoïde, la sclérodermie systémique, la fibrose pulmonaire et les maladies cardiovasculaires. Son rôle potentiel dans la MAG4 a été peu étudié.

Matériels et méthodes

Vingt-deux patients atteints d’une MAG4, définie par un score ≥ 20 selon les critères de classification ACR/EULAR, active et non traitée, ont été inclus et comparés à 22 témoins sains. Les concentrations sériques de FKN ont été mesurées par ELISA. L’expression de CX3CR1 a été étudiée par cytométrie en flux sur différents sous-types de cellules mononuclées du sang périphérique (PBMC) : T follicular helper (Tfh) (CD4+CXCR5+PD1+) et T peripheral helper (Tph) -like (CD4+CXCR5-PD1+), les cellules B, les cellules NK et les monocytes.

Résultats

Les patients atteints de MAG4 étaient principalement des hommes (83 %), avec un âge médian de 60 ans et un score ACR/EULAR médian de 38 [20–70]. La FKN sérique était plus élevée chez les patients atteints de MAG4 (médiane de 0,73 ng/mL [0,24–2,24]) que chez les témoins sains (médiane de 0,53 ng/mL [0,13 à 0,70]) (p = 0,03). Chez 21 patients dont le sérum était disponible avant (maladie active) et après le traitement (rémission), une diminution significative de la FKN sérique a été observée (p = 0,02). Les proportions de cellules circulantes Tph-like (10,3 vs 4,0 % des cellules T CD4+, p < 0,0001) et Tfh (3,7 vs 1,7 % des cellules T CD4+, p < 0,001) étaient augmentées chez les patients MAG4, mais une surexpression de CX3CR1 n’a été trouvée que sur les cellules Tph-like (9,8 % de cellules CX3CR1+/Tph dans l’IgG4-RD vs 4,0 % chez les contrôles, p < 0,001). CX3CR1 n’était pratiquement pas exprimé (< 1 %) sur les cellules Tfh, tant chez les patients que chez les témoins. Une corrélation significative a été trouvée entre le pourcentage de cellules Tph-like CX3CR1+ et les taux sériques d’IgG4 (p = 0,03), ainsi qu’avec le nombre d’éosinophiles circulants (p = 0,01). Une surexpression de CX3CR1 a également été observée sur les monocytes des patients atteints de MAG4 (98,6 contre 95,7 %, p < 0,0001). Les monocytes classiques (CD14+CD16-) étaient plus nombreux chez les patients MAG4 (83,1 vs 66,5 % des monocytes totaux, p = 0,0003), et une surexpression de CX3CR1 a été observée uniquement dans cette sous-population. CX3CR1 était plus exprimé sur les cellules NK chez les patients MAG4 (97,5 vs 94,7 %, p = 0,001). Enfin, CX3CR1 n’était pas exprimé sur les cellules B, définies comme des lymphocytes CD20+, à la fois chez les patients et les témoins sains.

Conclusion

La FKN sérique et l’expression de son récepteur CX3CR1 sur les cellules Tph-like, les monocytes et les cellules NK sont augmentés dans le sang des patients MAG4. Nos résultats sont en accord avec les données récentes de single-cell RNAseq [1]. Bien que des analyses de tissus devraient compléter ces résultats, l’axe FKN-CX3CR1 pourrait être impliqué dans la physiopathologie de la MAG4, et l’inhibition de l’axe FKN-CX3CR1 pourrait représenter une nouvelle approche thérapeutique dans cette maladie.