Rôle de la dysfonction du facteur d’angiogenèse VEGF dans la sénescence des cellules endothéliales pulmonaires

Introduction

Le vieillissement vasculaire entraîne une raréfaction des microvaisseaux. Le mécanisme proposé est une insuffisance de signalisation du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) dont l’action est perturbée par une production accrue d’une forme soluble de son récepteur VEGFR1 (sVEGFR1) qui l’empêche de se fixer à son récepteur actif, le VEGFR1 exprimé par les CEs. Les CEs des microvaisseaux pulmonaires (PCEs) sont nécessaires à la fonction des poumons et nécessitent le signal de survie du VEGF, en l’absence duquel elles peuvent rentrer en sénescence, caractérisée par un arrêt de la division cellulaire et la libération de facteurs nocifs pour les poumons. Nous avons montré une accumulation de PCEs sénescentes au cours de l’hypertension (HTP) et de l’emphysème pulmonaires.

Méthode

Évaluer l’insuffisance de signalisation du VEGF dans la sénescence des PCEs liée à deux pathologies, l’hypertension (HTP) et l’emphysème pulmonaires.

Résultats

Les poumons des souris âgées par rapport aux jeunes souris ont une densité capillaire plus faible se manifestant par une diminution du nombre de PCEs identifiées en immunohistochimie par marquage de l’ICAM1 ou de l’isolectine B4. Le traitement des souris par l’inhibiteur du récepteur du VEGF Sugen amplifie ces effets et augmente le nombre de PCEs sénescentes marquées p16, en diminuant le réseau capillaire pulmonaire, en détériorant l’hémodynamique pulmonaire et en induisant de l’emphysème. L’expression pulmonaire de sVEGFR1 chez les souris développant une HTP hypoxique est augmentée et aggravée par le Sugen, de même que l’expression pulmonaire de deux facteurs modulant l’épissage alternatif du VEGFR1 et la formation de sVEGFR1, le domaine Jumonji contenant la protéine 6 (Jmjd6) et le TNFSF15. Nous montrons in vitro qu’un traitement par le sVEGFR1 de PCEs en culture issues de patients (étude Costemcells) entraîne une augmentation de la sénescence cellulaire. Pour contrer la forte susceptibilité des PCEs à la sénescence dans l’HTP et l’emphysème, nous avons généré un nouveau modèle murin qui surexprime le VEGF selon un système Tet On inductible et spécifique au tissu. Ces souris sont en cours d’étude, croisées avec des souris exprimant la Cre-recombinase dans le foie (souris Alb-Cre), afin d’assurer un apport contrôlé de VEGF du foie vers les poumons.

Conclusion

L’augmentation du sVEGFR1 circulant au cours du vieillissement et des pathologies pulmonaires tels que l’HTP et l’emphysème pourrait être responsable de la sénescence des PCEs. Contrecarrer l’insuffisance de signalisation du VEGF devrait permettre de réduire la sévérité de ces pathologies.