Corrélations phénotype-génotype des patients pédiatriques porteurs de mutations bi-alléliques du gène lié au surfactant ABCA3

Introduction

Les mutations bi-alléliques du transporteur ATP-binding-cassette A3 (ABCA3) sont l’une des causes les plus sévère de pneumopathies interstitielles (PID) de l’enfant. Ces maladies étant rares, les études de cohortes restent limitées. L’enjeu principal de cette étude était de décrire la présentation clinique initiale et l’évolution des patients de la cohorte française pédiatrique de PID afin d’établir des corrélations phénotype-génotype qui pourraient guider la prise en charge et le conseil génétique. L’objectif secondaire de la cohorte ABCA3 était de tenter de prédire, grâce à l’homologie de séquences avec CFTR (ABCC7), l’effet potentiel des modulateurs de CFTR chez les patients.

Méthodes

Il s’agit d’une étude observationnelle, descriptive, rétrospective et multicentrique. Les données ont été recueillies entre 1995 et 2022 dans les centres pédiatriques RespiRare. Les patients de moins de 18 ans présentant des mutations bi-alléliques du gène ABCA3 ont été inclus. Les mutations de ABCA3 ont été alignées avec CFTR.

Résultats

La cohorte ABCA3 était composée de 37 enfants dont 70 % étaient des patients avec un génotype hypo/hypo (perte partielle de fonction), 22 % avec un génotype hypo/nul et 8 % avec un génotype nul/nul (perte totale de fonction). La majorité des patients (n = 32/37, 86 %) ont développé une détresse respiratoire néonatale (DRNN) et 73 % des patients sont décédés à un âge médian de 3 mois. La survie variait en fonction du génotype: aucun patient avec le génotype nul/nul n’a survécu après 5 ans vs 6 patients porteurs des autres génotype (p = 0,4267). La présentation néonatale (n = 32/37, 86 % de la cohorte, meilleure survie à 5 ans que les présentations tardives n = 5/37 (p = 0, 0136)) et la présence d’une hypertension pulmonaire (p = 0,0371) ont été associés à un pronostic plus défavorable. En tenant compte des homologies de séquences protéiques, 89% des patients de la cohorte pourraient théoriquement être éligibles aux modulateurs de CFTR.

Conclusion

La présentation et l’évolution des PID dues à des mutations du gène ABCA3 sont variables, ce qui permet d’établir des corrélations entre le phénotype et le génotype. Les modulateurs de CFTR pourraient représenter une piste thérapeutique prometteuse.