Mécanisme moléculaire de la phénylcétonurie: Du génotype à la prise en charge clinique

À l’heure du dépistage néonatal et du traitement pré-symptomatique des individus atteints de phénylcétonurie, cette maladie n’est plus caractérisée par un ensemble de symptômes observés chez des patients non traités: c’est à présent une prédisposition héréditaire qui nécessite un régime pour éviter des dommages cérébraux et des déficiences intellectuelles. L’analyse des relations entre génotype et phénotype doit donc permettre de définir la nature et les modalités d’un traitement préventif. En cas de phénylcétonurie, la détection des mutations n’est pas obligatoire pour réaliser un diagnostic correct et envisager un traitement, tel que l’administration de tétrahydrobioptérine (BH4). Cependant, l’impact fonctionnel des mutations individuelles a été largement analysé ces dernières années et il existe des corrélations bien définies entre le génotype et différents phénotypes. Connaître et comprendre le génotype très précocement permet souvent de prédire la sévérité du déficit en phénylalanine hydroxylase et d’envisager les caractéristiques de la maladie pour un individu. Cela peut également aider à la prise en charge clinique. L‘identification de l‘homozygotie ou de l‘hétérozygotie composite pour des mutations nulles indique que ce patient ne tirera aucun bénéfice d’un traitement par la BH4. En revanche, l’identification d’une mutation BH4-sensible chez un patient classé comme non répondant à la BH4 devrait conduire à reconsidérer la classification du patient et à refaire un essai de traitement avec la BH4. Des précautions doivent être prises pour détecter les éventuelles erreurs dans les résultats des études moléculaires et pour analyser ces erreurs à la lumière des données cliniques et biochimiques de l’individu.