Les anticoagulants circulants au cours de l'hémophilie

L'apparition d'un anticoagulant circulant est la complication la plus grave de l'hémophilie. Elle s'observe aussi bien au cours de l'hémophilie B où elle est rare, qu'au cours de l'hémophilie A où sa fréquence est estimée entre 5 à 20 % suivant les statistiques.

L'activité inhibitrice vis-à-vis du facteur anti-hémophilique exprime la présence dans le plasma d'anticorps spécifiques dont la production répond à la stimulation antigénique que constitue le traitement transfusionnel substitutif de l'hémophilie. Ces anticorps sont remarquables par leur homogénéité, constituant une population mono ou pauciclonale d'immunoglobulines de type IgG.

La raison pour laquelle certains hémophiles s'immunisent et d'autres non reste inconnue. Il est aujourd'hui admis que l'hémophilie A exprime non point un défaut quantitatif de synthèse mais celle d'une molécule anormale ayant avec le Facteur VIII normal une étroite parenté antigénique. Cette observation implique une étroite spécificité des inhibiteurs acquis.

L'apparition des anticoagulants et la décroissance de leur activité obéissent aux lois de la réponse immune. L'intensité de celle-ci est extrêment variable d'un individu à l'autre. Il existe une catégorie d'hémophiles dits « réfractairesqui, bien que sensibilisés au facteur anti-hémophilique, n'ont qu'une très faible capacité de production d'anticorps.

Le traitement des accidents hémorragiques des hémophiles avec anticoagulant circulant est difficile et dépend essentiellement de la force de l'inhibiteur au moment du traitement. Dans certains cas l'activité inhibitrice peut être neutralisée in vivo pendant quelques jours par l'administration de fortes doses de fractions anti-hémophiliques si le titre de l'anticoagulant est faible. Sinon il faut avoir recours à l'exsanguino-transfusion associée à l'administration massive de fractions anti-hémophiliques d'origine humaine, voire animale.

Le traitement immuno-suppresseur des hémophiles avec anticoagulant circulant est jusqu'à présent resté très décevant.

The occurence of a circulating inhibitor is today the most severe complication of Haemophilia.

The assessed frequency of such inhibitors varies from 5 to 20 % in Haemophilia A, depending on reported series. It seems lower in Christmas Disease.

The inhibitory activity is linked to IgG type immunoglobulins. It is very likely that these inhibitors are specific antibodies arising in response to active immunization with the lacking anti-haemophilic factor. Fine structural studies showed that the antibodies in any particular patient might be a pauciclonal population of immunoglobulin molecules.

It is now demonstrated that a material either antigenically related or identical to Factor VIII is present in normal amounts in all haemophilic patients. Such a finding involves a very narrow specificity of the antibodies ; that would be in good accordance with some uncommon features of Factor VIII antibodies. Until now the mechanism which could explain the production of antibodies in only some patients is unknown.

The clinical course of the inhibitory state is in good agreement with the antibody nature of the anticoagulant. The increase of the inhibitor level in response to replacement therapy suggests an anamnestic response to a previous antigenic sensitization. Nevertheless some haemophiliacs apparently sensitized to anti-haemophilic factor have an uncommon behaviour (« refractory state ). They have a very weak inhibitor detectable in vitro an the in vivo neutralizing power of these patients can be saturated by high doses of concentrates. This state is quite stable and plasma inhibitor activity does not increase after repeated infusions of concentrates.

The management of patients with inhibitors is difficult. Except in cases of « refractory state , concentrate infusions shall be avoided if no immediat threat to life exists. If replacement therapy is mandatory, its management depends on the actual inhibitory level : high doses of human concentrates, concentrates of animal origin, exchange transfusions. Immuno suppressive therapy seems ineffective to accelerate the disappearance of an inhibitor and to prevent the anamnestic response to infusions of anti-haemophilic factor.