Cardioprotective Efficacy of Exogenous Phosphocreatine after Global Ischemia in Open Heart Surgery in Patients with Reduced Left Ventricular Ejection Fraction: A Comparative Study

Abstract

Введение. Проблема защиты миокарда (ЗМ) в условиях его глобальной ишемии во время полного пережатия аорты при операциях с искусственным кровообращением (ИК), несмотря на накопленный опыт, остается актуальной. Лечение экзогенным фосфокреатином (ФК) способствует защите миокарда от ишемической и реперфузионной альтерации. В Республике Беларусь разработан и успешно применяется комплексный метод кровяной защиты миокарда, при этом весьма важна сопоставительная оценка эффективности и безопасности интракоронарного введения кардиопротекторов. Цель. Провести сравнительную оценку клинической эффективности различных препаратов экзогенного фосфокреатина в составе контролируемой реперфузии после периода глобальной ишемии миокарда во время операций на открытом сердце в условиях ИК у пациентов со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка. Материалы и методы. В сравнительное рандомизированное открытое контролируемое клиническое исследование включены 158 пациентов (по 79 человек в каждой группе) с клапанной и коронарной патологией сердца и исходно сниженной ФВ левого желудочка. Аортокоронарное и маммарокоронарное шунтирование (изолированно либо с клапанной коррекцией) выполнено у 65,8% пациентов (n=104); вмешательство на клапанах сердца (пластика и/или протезирование) выполнено у 34,2% пациентов (n=54). Все операции выполнялись на остановленном сердце в условиях ИК с применением комплексного метода защиты миокарда на основе крови (патент BY 6174, а 19990439). В группе «Креатинфосфат» во время контролируемой реперфузии миокарда с целью его защиты во время операции на сердце вводился лекарственный препарат Креатинфосфат производства СП ООО «ФАРМЛЭНД» (Республика Беларусь) в концентрации 10 ммоль/л (по фосфокреатину). В группе «Неотон» применялся лекарственный препарат Неотон производства ALFASIGMA S. p. a., Италия. По соотношению полов, возрасту, индексу массы тела (ИМТ), значению шкалы операционного риска EuroSCORE II и типу оперативного вмешательства обе группы были однородными, статистически значимые отличия между ними отсутствовали (р>0,05). Результаты. Среднее значение EuroSCORE II составило 4,43% (ст. отклонение 2,95%). У 80% пациентов из группы «Креатинфосфат» и 81% пациентов из группы «Неотон» наблюдалось самостоятельное восстановление сердечной деятельности после реперфузии (р=0,842). В связи с исходно сниженной контрактильностью миокарда (ФВ <45%), в интра- и раннем послеоперационном периодах у 65% пациентов в группе «Креатинфосфат» и 58% пациентов в группе «Неотон» гемодинамика поддерживалась с помощью инотропных и вазопрессорных препаратов. По частоте применения, интенсивности, длительности и суммарной дозе различий между группами не выявлено. Рефрактерная к медикаментозной терапии посткардиотомная сердечная недостаточность, потребовавшая механической поддержки кровообращения, развилась лишь у одного пациента из группы «Неотон» (1,27%), р=0,319. Доля пациентов с приростом ФВ левого желудочка более 10% через 7±1 сутки после кардиохирургического вмешательства (по данным ЭхоКГ по сравнению с дооперационными) составила 0,57 в группе «Креатинфосфат» и 0,47 в группе «Неотон», р=0,235. Изучена динамика высокочувствительного тропонина I (hsTn I) в периферической венозной крови по точкам наблюдения в группах сравнения. Статистически значимые различия между группами сравнения отсутствовали. Выживаемость (в течение 7 суток) пациентов после операции в группе «Креатинфосфат» составила 98,7% (78 из 79 пациентов), в группе «Неотон» – 97,5% (77 из 79 пациентов), р=0,563. Заключение. Применение экзогенного фосфокреатина в концентрации 10 ммоль/л в составе контролируемой реперфузии после периода глобальной ишемии миокарда во время операций на открытом сердце в условиях ИК у пациентов со сниженной ФВ левого желудочка оказывает выраженное кардиопротекторное и антиаритмогенное действия, ассоциировано с высокими показателями ранней послеоперационной выживаемости и улучшением контрактильности миокарда в послеоперационном периоде. Достоверных различий по биохимическим показателям и клинической эффективности между группами с использованием лекарственного средства Креатинфосфат и лекарственного средства Неотон выявлено не было. Introduction. The issue of myocardium protection under conditions of its global ischemia within total aortic clamping in cardiopulmonary bypass (CPB) surgeries, despite the accumulated experience, remains relevant. Treatment with exogenous phosphocreatine (PC) contributes to myocardium protection against ischemic and reperfusion alterations. In the Republic of Belarus, a comprehensive method of myocardial blood protection has been developed and successfully applied, wherein a comparative assessment of intracoronary administration of cardioprotectors efficiency and safety is of great importance. Purpose. To compare clinical efficacy of various exogenous phosphocreatine preparations in controlled reperfusion after global myocardial ischemia during open heart surgery under CPB in patients with reduced ejection fraction (EF) of the left ventricle. Materials and methods. A comparative randomized open controlled clinical trial enrolled 158 patients (79 subjects in each group) with valvular and coronary heart disease and initially reduced left ventricular EF. Coronary artery bypass and mammary coronary artery bypass grafting (either alone or with valvular correction) was performed in 65.8% of patients (n=104); cardiac valve intervention (plasty and/or replacement) was performed in 34.2% of patients (n=54). All surgeries were performed on the stopped heart under CPB conditions using a comprehensive blood-based myocardium protection method (patent BY 6174, a 19990439). In the Creatinephosphate group, under controlled myocardial reperfusion, in order to protect it during heart surgery, the medicinal product Creatinfosfat was administere manufactured by JV LLC "PHARMLAND" (Republic of Belarus), at a concentration of 10 mmol/l (for phosphocreatine). In the Neoton group, the medicinal product Neoton was used manufactured by ALFASIGMA S. p. a., Italy. Both groups were similar in terms of gender ratio, age, body mass index (BMI), EuroSCORE II operative risk scale value, and type of surgical intervention; there were no statistically significant differences between the groups (p>0.05). Results. The mean EuroSCORE II value was 4.43% (std. deviation 2.95%). 80% of patients from Creatinfosfat group and 81% of patients from Neoton group demonstrated spontaneous cardiac activity recovery after reperfusion (p=0.842). Due to the initially reduced myocardial contractility (EF <45%), in the intra- and early postoperative period in 65% of patients in Creatinfosfat group and 58% of patients in Neoton group hemodynamics were maintained using inotropic and vasopressor drugs. There were no differences between the groups in terms of frequency of use, intensity, duration, and total dose. Postcardiotomy heart failure refractory to drug therapy requiring mechanical circulatory support developed only in one patient from Neoton group (1.27%), p=0.319. The proportion of patients with left ventricular EF increase of more than 10% in 7±1 days after cardiac surgery (according to EchoCG data compared with preoperative ones) was 0.57 in Creatinfosfat group and 0.47 in Neoton group, p=0.235. The dynamics of high- sensitivity troponin I (hsTn I) in peripheral venous blood was studied by observation points in the comparison groups. There were no statistically significant differences between the comparison groups. Survival rate (within 7 days) of patients after surgery in Creatinfosfat group was 98.7% (78 of 79 patients), in Neoton group – 97.5% (77 of 79 patients), p=0.563. Conclusion. The use of exogenous phosphocreatine at a concentration of 10 mmol/l in controlled reperfusion after global myocardial ischemia during open-heart surgery under CPB in patients with decreased left ventricular EF has pronounced cardioprotective and antiarrhythmogenic effects, associated with high rates of early postoperative survival and improved myocardial contractility in the postoperative period. There were no significant differences in biochemical parameters and clinical efficacy between the groups using Creatinfosfat or Neoton.