Preclinical Therapeutic Evaluation of Agents for Treating Dermatophytosis

Nippon Ishinkin Gakkai Zasshi Pub Date : 1996-10-30 DOI:10.3314/JJMM.37.199

K. Uchida, H. Yamaguchi

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Abstract

新規抗真菌剤を開発する際に臨床試験の成績を予知する上できわめて重要な前臨床試験について,ここでは皮膚真菌症治療薬の薬効評価に関する試験法の実際と問題点について述べる.In vitro抗真菌活性の測定は,従来から寒天平板希釈法により行われてきた.しかし,酵母様真菌に関しては,1995年に本学会標準化委員会により深在性真菌症治療薬を対象としたミクロ液体希釈法による標準法が提案された.本法の有用性についての最終的評価は今後の課題であるが,近い将来前臨床試験においても本法が採用されると予想される.一方,糸状菌の感受性試験の標準化については,未だ多数の問題が残されている.ここではミクロ液体希釈法の終末点判定に関し,白癬菌の抗真菌剤感受性測定を例として発光による菌体ATP量の測定と比色法による酸化還元色素の還元能に基づく測定法について実験成績を示した.皮膚真菌症治療薬の薬効評価のためのin vivo抗菌試験は,一般にモルモットを用いて作製した感染モデルが繁用されている.ここではTrichophyton mentagrophytesをモルモットの足底部皮膚に感染させて作製した足白癬モデルの有用性を治療効果と再発防止効果の両面から評価した成績を示した.とくに後者は臨床試験における効果のfollow-upを検討するためのモデル実験としての重要性を持つものと認識される.治療効果に関連する皮膚角質層における薬剤の貯留性と薬効の持続性の検討は,皮膚真菌症治療薬の評価に不可欠である.その薬剤動態解析のための試験法としては,in vitroにおける薬剤とケラチン親和性と動物モデルを用いた発症防止効果およびアイソトープ標識薬剤の皮膚内分布の測定があげられる.この感染局所組織内における薬剤動態の成績と薬剤の抗真菌活性から皮膚における治療効果をある程度予測することが可能である.以上の前臨床試験で高い評価を得た薬剤の多くは,その後の臨床試験においても有効性が確認されている.

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治疗皮肤癣药物的临床前治疗评价

关于在开发新型抗真菌剂时预知临床试验成绩上极为重要的临床前试验，在此就有关皮肤真菌症治疗药物药效评价的试验法的实际和问题点进行阐述。vitro抗真菌活性的测定一直采用琼脂平板稀释法。但是，关于酵母样真菌，1995年本学会标准化委员会提出了以深在性真菌症治疗药物为对象的微观液体稀释法标准法。被提议了。关于本法的有效性的最终评价是今后的课题，不过预计在不久的将来临床前试验中也会采用本法。另一方面，关于丝状菌的感受性试验的标准化，目前还存在很多问题。在此，关于微观液体稀释法的终末点判定，以白癣菌的抗真菌剂感受性测定为例，通过发光测定菌体ATP量和通过比色法氧化展示了关于基于还原色素的还原功能的测定法的实验成绩。为了评价皮肤真菌症治疗药物的药效而进行的in vivo抗菌试验，通常使用豚鼠制作的感染模型。这里是Trichophytonmentagrophytes通过感染豚鼠足底皮肤制作的足癣模型，从治疗效果和防止复发效果两方面对其有效性进行了评估，特别是后者在临床试验中的效果follow-up被认为是为了探讨的模型实验的重要性。与治疗效果相关的药物在皮肤角质层的贮留性和药效的持久性的探讨，对皮肤真菌症治疗药物的评价是不可缺少的。利用vitro的药物和角蛋白亲和性和动物模型测定防发病效果和同位素标记药物在皮肤内的分布。可以在一定程度上预测治疗效果。在以上临床前试验中获得高评价的药物，大部分在之后的临床试验中也确认了其有效性。

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