Épilepsies et aires du langage : identification et étude de l’interaction de SPRX2, protéine à domaines sushi, avec uPAR, récepteur de l’activateur du plasminogène

Abstract

Des mutations dans le gene SRPX2 (sushi-repeat protein, X-linked 2) sont a l’origine de crises rolandiques associees a un trouble du langage (dyspraxie verbale, on parle alors du syndrome RESDX) ou a une anomalie du developpement des aires corticales de production du langage articule (polymicrogyrie bilaterale perisylvienne). Un moyen de comprendre la fonction de la proteine SRPX2 etait d’identifier ses partenaires moleculaires. En utilisant differentes approches, nous avons montre que SRPX2 est un ligand de uPAR, le recepteur de l’activateur du plasminogene de type urokinase (Royer-Zemmour et al., 2008). La mutation de SRPX2, p.Y72S, qui est associee a des crises rolandiques avec polymicrogyrie perisylvienne, conduit a un gain d’affinite de SRPX2 pour uPAR. Des etudes prealables avaient montre que les souris Upar -/- presentaient une sensibilite accrue aux crises epileptiques ainsi que des anomalies corticales compatibles avec un defaut de migration et de maturation des interneurones GABA. uPAR est un composant important du systeme de proteolyse de la matrice extracellulaire, comme deux autres partenaires de SRPX2 identifies dans notre etude, la cysteine protease cathepsine B (CTSB) et la desintegrine/metalloproteinase ADAMTS4. L’identification de partenaires de SRPX2 lies fonctionnellement apporte ainsi les premiers eclaircissements sur le role possible de SRPX2 dans le cortex cerebral et suggere que ce reseau proteique participe au fonctionnement, au developpement et aux pathologies des aires de production du langage articule.