Résistance aux azolés chez Aspergillus

Abstract

Au sein du genre Aspergillus, l’espèce Aspergillus fumigatus est responsable d’un large spectre de pathologies pulmonaires, allant de formes chroniques et/ou immuno-allergiques chez le patient immunocompétent, à des tableaux invasifs sévères chez le patient immunodéprimé (aspergillose invasive [AI]). Les antifongiques triazolés sont utilisés à la fois en première ligne de traitement de l’AI (voriconazole), ou en prophylaxie. Cependant, depuis le début des années 2000, l’émergence d’isolats cliniques et environnementaux d’A. fumigatus résistants aux azolés est décrite en Europe, remettant en cause la place centrale des azolés dans la prise en charge thérapeutique des aspergilloses. Le principal mécanisme de résistance implique des mutations dans le gène cyp51A, codant l’enzyme cible des azolés (lanostérol 14α-démétylase). La résistance aux azolés a 2 origines possibles : thérapeutique liée à l’utilisation de triazolés au long cours et environnementale associée à l’usage intensif de fongicides azolés en agriculture. Ce phénomène émergent donne toute son importance à la surveillance et la détection rigoureuses des isolats résistants au laboratoire, afin d’améliorer la prise en charge clinique des patients atteints d’AI à souche résistante, particulièrement exposés au risque d’échec thérapeutique. Les aspects épidémiologiques et mécanistiques de la résistance d’Aspergillus aux azolés ainsi que sa prise en charge en pratique seront successivement abordés au cours de cette synthèse.

Among Aspergillus species, Aspergillus fumigatus is responsible for various pulmonary diseases ranging from chronic and/or immuno-allergic forms in immunocompetent host, to severe invasive aspergillosis (IA) in immunocompromised patient. Triazole antifungals are the mainstay of therapy for aspergillosis, as first-line treatment for IA (voriconazole), or for prophylaxis. Over the past decade, the emergence of clinical and environmental azole-resistant A. fumigatus isolates has been reported in Europe, threatening the azole effectiveness for treatment of aspergillosis. The main mechanism of resistance is the occurrence of mutations in cyp51A gene, encoding the azole target enzyme (14 α-demethylase). Two hypothesis for azole resistance emergence are debated: azole resistance following long periods of azole treatment in the clinical setting, and an environmental origin related to the extended use of azole fungicides in agriculture. Thus, a reliable screening of resistant isolates is required in laboratories to improve the clinical management of IA patients with resistant strain, at high risk of treatment failure. Here, we successively review the current epidemiology, molecular mechanisms and clinical implication of Aspergillus azole resistance.