Development of the method for the pharmaceutical availability testing of clotrimazole from multiphase semi-solid vaginal dosage forms

Abstract

Przedmiot badań: Dopochwowe podanie leku umożliwia leczenie chorób o charakterze miejscowym i systemowym. Budowa anatomiczno-fizjologiczna pochwy dostarcza szeregu trudności technologom postaci leku, szczególnie w zakresie leków lipofilowych charakteryzujących się niedostateczną rozpuszczalnością, z uwagi na niewielką ilość i ciągłą produkcję wydzieliny pochwowej. Aplikacja trudno rozpuszczalnych substancji leczniczych w postaci nanoemulsji poprawia ich dostępność farmaceutyczną. Nie określono jednak ustandaryzowanych metod badania dostępności farmaceutycznej z dopochwowych postaci na bazie nanoemulsji. Cel pracy: Porównanie i opracowanie metody badania dostępności substancji czynnych z dopochwowych postaci leku na bazie nanoemulsji. Materiały i metody: Pilotażową formulację nanoemulsji i produkty referencyjne (krem oraz zawiesinę) umieszczono w worku dializacyjnym oddzielającym je od medium akceptorowego, w którym badano zmiany stężenia wolnej frakcji modelowej substancji czynnej - clotrimazolum. Badania przeprowadzono z wykorzystaniem 2 metod stacjonarnych o różnym mechanizmie mieszania (wykorzystując mieszadło magnetyczne i aparat z ruchomym cylindrem), oraz 2 metod dynamicznych uwzględniających przepływ medium akceptorowego przez celkę pomiarową na poziomie 2 mL/min i 2 mL/h. Eksperymenty prowadzono przez 5 h. Wyniki: W badanym czasie w przypadku wszystkich badanych formulacji zaobserwowano niepełne uwolnienie substancji czynnej. Dla obu metod przepływowych zaobserwowano niższe kumulatywne ilości uwolnionego clotrimazolum (maksymalnie ok. 7,5% dawki dla przepływu 2 mL/min i 5% dla 2 mL/h) pomimo dostarczania świeżej porcji medium. W metodach stacjonarnych maksymalne odnotowane stężenia wolnej frakcji leku odpowiadały do 25% ilości początkowej. W przypadku pilotażowej metody stacjonarnej obserwowano wysokie odchylenia standardowe (SD), które wpłynęły na niskie właściwości dyskryminujące metody. Metoda wykorzystująca aparat z ruchomym cylindrem dostarczyła wyników wykazujących mniejsze SD i większe różnice pomiędzy badanymi formulacjami. Spośród ocenianych postaci, w zależności od zastosowanej techniki badania, najwyższe stężenia obserwowano dla nanoemulsji lub dla nanoemulsji i zawiesiny. Znacząco niższe dawki leku zostały uwolnione z kremu. Wnioski: Wybór metody oceny dostępności farmaceutycznej substancji czynnej z postaci leku dopochwowego ma kluczowy wpływ na uzyskane profile uwalniania. Najwyższą precyzją pomiarową cechowała się metoda stacjonarna z wykorzystaniem aparatu z ruchomym cylindrem (USP apparatus III).