CLONES DE HEMOGLOBINÚRIA PAROXÍSTICA NOTURNA EM PACIENTES PEDIÁTRICOS: ANÁLISE TRANSVERSAL E LONGITUDINAL DE UMA COORTE LABORATORIAL DE 25 ANOS

IF 1.5 Q3 HEMATOLOGY

Hematology, Transfusion and Cell Therapy Pub Date : 2026-10-01 Epub Date: 2026-10-21 DOI:10.1016/j.htct.2026.106560

Daniele Cherelo DANIEL, Yumi H MAEKAWA, Ana Claudia Teodoro SILVA, Tania Tieko Takao CATELAN, Marçal Cavalcante de Andrade SILVA, Matheus Vescovi GONÇALVES, Alex Freire SANDES

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Os clones em neutrófilos, monócitos e hemácias foram avaliados como variáveis contínuas e categorizados em <0,1%; 0,1–<1%; 1–10%; 10–50%; e >50%. Trinta e nove pacientes apresentavam seguimento seriado e 37 possuíam classificação clínica disponível (13 HPN hemolítica e 24 HPN associada à aplasia).</div></div><div>Estudo retrospectivo dos exames de pesquisa de clone HPN realizados entre 2000 e julho de 2026. Foram analisados 1.423 exames, sendo 98 por CF de baixa sensibilidade e 1.325 de alta sensibilidade. Os exames foram estratificados em 0–12 e 13–17 anos, sendo 703 crianças e 720 adolescentes. Foram identificados 245 exames positivos, correspondentes a 158 pacientes únicos. Os clones em neutrófilos, monócitos e hemácias foram avaliados como variáveis contínuas e categorizados em <0,1%; 0,1–<1%; 1–10%; 10–50%; e >50%. 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Na análise longitudinal (124 avaliações; seguimento mediano de 1,12 ano), observou-se aumento dos clones em neutrófilos (1,5% para 3,5%; q=0,023) e monócitos (2,5% para 4,5%; q=0,017), sem alteração nas hemácias. Considerando as categorias <0,1%, 0,1–<1%, 1–10% e >10%, a maioria dos pacientes permaneceu na mesma categoria entre o primeiro e o último exame (64,1% dos neutrófilos, 69,2% dos monócitos e 48,7% das hemácias). Progressão para uma categoria superior ocorreu em 23,1%, 20,5% e 35,9%, enquanto redução de categoria foi observada em 12,8%, 10,3% e 15,4% dos casos. Entre os 26 casos sem clones >10% na avaliação inicial, cinco (19,2%) evoluíram para clones >10%. Dois pacientes com clones <0,1% tornaram-se negativos, enquanto dois pacientes inicialmente negativos passaram a apresentar clone HPN detectável.</div></div><div>Dos 158 pacientes, 57 (36,1%) tinham 0–12 a e 101 (63,9%), 13–17 a. A CF de alta sensibilidade foi responsável por 242 dos 245 exames positivos (98,8%). Não foram observadas diferenças significativas no tamanho ou na distribuição dos clones entre crianças e adolescentes. Entretanto, clones >50% foram identificados em 2 crianças e 15 adolescentes em neutrófilos, e em 3 crianças e 18 adolescentes em monócitos, demonstrando que grandes expansões clonais podem ocorrer já na infância. Pacientes com HPN hemolítica apresentaram clones maiores que aqueles associados à aplasia, com medianas de 8% vs. 1,37% em neutrófilos, 26,5% vs. 1,95% em monócitos e 6,4% vs. 0,08% em hemácias (q=0,0236; q=0,0043; q<0,0001). Na análise longitudinal (124 avaliações; seguimento mediano de 1,12 ano), observou-se aumento dos clones em neutrófilos (1,5% para 3,5%; q=0,023) e monócitos (2,5% para 4,5%; q=0,017), sem alteração nas hemácias. Considerando as categorias <0,1%, 0,1–<1%, 1–10% e >10%, a maioria dos pacientes permaneceu na mesma categoria entre o primeiro e o último exame (64,1% dos neutrófilos, 69,2% dos monócitos e 48,7% das hemácias). 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A análise longitudinal evidenciou expansão significativa dos clones leucocitários, geralmente sem mudança da categoria de tamanho, mas cerca de um quinto dos pacientes inicialmente sem clones >10% evoluiu para essa categoria. O surgimento de novos clones e o desaparecimento de pequenos clones reforçam o caráter dinâmico da hematopoese clonal pediátrica e a importância do monitoramento seriado.</div></div><div>Esta representa uma das maiores séries laboratoriais pediátricas de pesquisa de clone HPN por CF. A adoção da metodologia de alta sensibilidade foi responsável por praticamente todos os casos detectados. Embora a idade não tenha influenciado significativamente o tamanho dos clones, clones de grande magnitude também ocorreram em crianças de até 12 anos. A análise longitudinal evidenciou expansão significativa dos clones leucocitários, geralmente sem mudança da categoria de tamanho, mas cerca de um quinto dos pacientes inicialmente sem clones >10% evoluiu para essa categoria. 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Abstract

Introdução

A HPN resulta da expansão clonal de células hematopoéticas com mutações no gene PIGA, levando à deficiência de proteínas ancoradas a GPI. A citometria de fluxo (CF) de alta sensibilidade é o método de referência para detecção desses clones, porém estudos pediátricos permanecem escassos, especialmente quanto à distribuição e evolução longitudinal dos clones.

Objetivos

Avaliar a frequência, a distribuição do tamanho e a evolução longitudinal dos clones HPN em pacientes menores de 18 anos.

Metodologia

Estudo retrospectivo dos exames de pesquisa de clone HPN realizados entre 2000 e julho de 2026. Foram analisados 1.423 exames, sendo 98 por CF de baixa sensibilidade e 1.325 de alta sensibilidade. Os exames foram estratificados em 0–12 e 13–17 anos, sendo 703 crianças e 720 adolescentes. Foram identificados 245 exames positivos, correspondentes a 158 pacientes únicos. Os clones em neutrófilos, monócitos e hemácias foram avaliados como variáveis contínuas e categorizados em <0,1%; 0,1–<1%; 1–10%; 10–50%; e >50%. Trinta e nove pacientes apresentavam seguimento seriado e 37 possuíam classificação clínica disponível (13 HPN hemolítica e 24 HPN associada à aplasia).

Resultados

Dos 158 pacientes, 57 (36,1%) tinham 0–12 a e 101 (63,9%), 13–17 a. A CF de alta sensibilidade foi responsável por 242 dos 245 exames positivos (98,8%). Não foram observadas diferenças significativas no tamanho ou na distribuição dos clones entre crianças e adolescentes. Entretanto, clones >50% foram identificados em 2 crianças e 15 adolescentes em neutrófilos, e em 3 crianças e 18 adolescentes em monócitos, demonstrando que grandes expansões clonais podem ocorrer já na infância. Pacientes com HPN hemolítica apresentaram clones maiores que aqueles associados à aplasia, com medianas de 8% vs. 1,37% em neutrófilos, 26,5% vs. 1,95% em monócitos e 6,4% vs. 0,08% em hemácias (q=0,0236; q=0,0043; q<0,0001). Na análise longitudinal (124 avaliações; seguimento mediano de 1,12 ano), observou-se aumento dos clones em neutrófilos (1,5% para 3,5%; q=0,023) e monócitos (2,5% para 4,5%; q=0,017), sem alteração nas hemácias. Considerando as categorias <0,1%, 0,1–<1%, 1–10% e >10%, a maioria dos pacientes permaneceu na mesma categoria entre o primeiro e o último exame (64,1% dos neutrófilos, 69,2% dos monócitos e 48,7% das hemácias). Progressão para uma categoria superior ocorreu em 23,1%, 20,5% e 35,9%, enquanto redução de categoria foi observada em 12,8%, 10,3% e 15,4% dos casos. Entre os 26 casos sem clones >10% na avaliação inicial, cinco (19,2%) evoluíram para clones >10%. Dois pacientes com clones <0,1% tornaram-se negativos, enquanto dois pacientes inicialmente negativos passaram a apresentar clone HPN detectável.

Discussão

Esta representa uma das maiores séries laboratoriais pediátricas de pesquisa de clone HPN por CF. A adoção da metodologia de alta sensibilidade foi responsável por praticamente todos os casos detectados. Embora a idade não tenha influenciado significativamente o tamanho dos clones, clones de grande magnitude também ocorreram em crianças de até 12 anos. A análise longitudinal evidenciou expansão significativa dos clones leucocitários, geralmente sem mudança da categoria de tamanho, mas cerca de um quinto dos pacientes inicialmente sem clones >10% evoluiu para essa categoria. O surgimento de novos clones e o desaparecimento de pequenos clones reforçam o caráter dinâmico da hematopoese clonal pediátrica e a importância do monitoramento seriado.

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HPN是由于造血细胞的克隆扩张与PIGA基因突变，导致GPI锚定蛋白的缺乏。流式细胞术(CF)是高灵敏度的检测这些复制的参考方法,但研究发现纵向分布和演变,仍存在着不足,尤其是克隆。HPN的寄主的血液和细胞克隆PIGA基因的突变,导致甲状腺GPI锚定蛋白的。流式细胞术(CF)是高灵敏度的检测这些复制的参考方法,但研究发现纵向分布和演变,仍存在着不足,尤其是克隆。ObjetivosAvaliar频率大小的分布和纵向发展克隆HPN 18岁以下的病人。评估的频率、大小分布和纵向发展克隆HPN 18岁以下的病人。方法：对2000年至2026年7月进行的HPN克隆研究进行回顾性研究。共分析1423项检查，其中低灵敏度CF检查98项，高灵敏度CF检查1325项。这些检查分为0 - 12岁和13 - 17岁，其中703名儿童和720名青少年。已确定245考试积极,唯一的158名患者。中性粒细胞、单核细胞和红细胞中的克隆作为连续变量进行评估，分类为< 0.1%；0,1—< 1%;1—10%;10—50%;和> 50%。39例患者接受了连续随访，37例患者有临床分类（13例溶血性HPN， 24例HPN与发育不全相关）。对2000年至2026年7月进行的HPN克隆研究的回顾性研究。分析了1423和98测试高灵敏度低敏感性和1325的CF。这些检查分为0 - 12岁和13 - 17岁，其中703名儿童和720名青少年。共鉴定出245例阳性检测，对应158例患者。中性粒细胞、单核细胞和红细胞中的克隆作为连续变量进行评估，分类为< 0.1%；0,1—< 1%;1—10%;10—50%;和> 50%。39例患者接受了连续随访，37例患者有临床分类（13例溶血性HPN， 24例HPN与发育不全相关）。结果158例患者中，57例（36.1%）为0 - 12 a， 101例（63.9%）为13 - 17 a。高敏感性CF占245例阳性检测的242例（98.8%）。在儿童和青少年中，无性系的大小和分布没有显著差异。然而，在2名儿童和15名青少年的中性粒细胞和3名儿童和18名青少年的单核细胞中发现了50%的克隆，表明在儿童时期就可能发生大规模的克隆扩张。溶血性pnh患者的克隆比与发育不全相关的患者大，中性粒细胞中位数为8% vs. 1.37%，单核细胞中位数为26.5% vs. 1.95%，红细胞中位数为6.4% vs. 0.08% （q= 0.0236; q= 0.0043; q< 0.0001）。在纵向分析（124项评估，中位随访1.12年）中，中性粒细胞（1.5%到3.5%;q= 0.023）和单核细胞（2.5%到4.5%;q= 0.017）的克隆增加，红细胞没有变化。考虑到类别< 0.1%、0.1 - < 1%、1 - 10%和< 10%，大多数患者在第一次和最后一次检查之间保持在同一类别（中性粒细胞64.1%、单核细胞69.2%和红细胞48.7%）。23.1%、20.5%和35.9%的病例进展到更高的类别，12.8%、10.3%和15.4%的病例进展到更高的类别。在26例无无性系病例中（10%），5例（19.2%）进化为无性系（10%）。2例克隆< 0.1%的患者为阴性，而2例最初阴性的患者出现可检测到的HPN克隆。158例患者中，57例（36.1%）为0 - 12 a， 101例（63.9%）为13 - 17 a。高敏感性CF占245例阳性检测的242例（98.8%）。在儿童和青少年中，无性系的大小和分布没有显著差异。然而，在2名儿童和15名青少年的中性粒细胞和3名儿童和18名青少年的单核细胞中发现了50%的克隆，表明在儿童时期就可能发生大规模的克隆扩张。溶血性pnh患者的克隆比与发育不全相关的患者大，中性粒细胞中位数为8% vs. 1.37%，单核细胞中位数为26.5% vs. 1.95%，红细胞中位数为6.4% vs. 0.08% （q= 0.0236; q= 0.0043; q< 0.0001）。在纵向分析（124项评估，中位随访1.12年）中，中性粒细胞（1.5%到3.5%;q= 0.023）和单核细胞（2.5%到4.5%;q= 0.017）的克隆增加，红细胞没有变化。考虑到类别< 0.1%、0.1 - < 1%、1 - 10%和< 10%，大多数患者在第一次和最后一次检查之间保持在同一类别（中性粒细胞64.1%、单核细胞69.2%和红细胞48.7%）。23.1%、20.5%和35.9%的病例进展到更高的类别，12.8%、10.3%和15.4%的病例进展到更高的类别。在26例无无性系病例中（10%），5例（19.2%）进化为无性系（10%）。2例克隆< 0.1%的患者为阴性，而2例最初阴性的患者出现可检测到的HPN克隆。这代表了最大的儿科实验室系列研究HPN克隆的CF。采用高敏感性方法是几乎所有检测到的病例的原因。虽然年龄对克隆的大小没有显著影响，但大型克隆也发生在12岁以下的儿童中。纵向分析显示白细胞克隆的显著扩展，通常大小类别没有变化，但大约五分之一的最初没有克隆的患者（10%）进化到这一类别。新克隆的出现和小克隆的消失加强了儿科克隆造血的动态特性和连续监测的重要性。这是通过CF进行HPN克隆研究的最大的儿科实验室系列之一。几乎所有检测到的病例都采用了高敏感性方法。虽然年龄对克隆的大小没有显著影响，但大型克隆也发生在12岁以下的儿童中。纵向分析显示白细胞克隆的显著扩展，通常大小类别没有变化，但大约五分之一的最初没有克隆的患者（10%）进化到这一类别。新克隆的出现和小克隆的消失加强了儿科克隆造血的动态特性和连续监测的重要性。

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