Caractérisation par transcriptomique spatiale d’une population cellulaire tumorale sénescente peu différenciée dans les carcinomes papillaires thyroïdiens mutés BRAFV600E

Abstract

Introduction

L’importance des mécanismes de sénescence émerge dans les carcinomes papillaires thyroïdiens (PTCs), leur processus d’invasion et leur résistance thérapeutique. Afin de comprendre leurs rôles et l’intérêt de leur ciblage clinique, nous avons étudié les caractéristiques des cellules tumorales sénescentes et leur hétérogénéité spatiale dans les PTCs-BRAF^V600E.

L’importance des mécanismes de sénescence émerge dans les carcinomes papillaires thyroïdiens (PTCs), leur processus d’invasion et leur résistance thérapeutique. Afin de comprendre leurs rôles et l’intérêt de leur ciblage clinique, nous avons étudié les caractéristiques des cellules tumorales sénescentes et leur hétérogénéité spatiale dans les PTCs-BRAF^V600E.

Méthodes

Analyses bioinformatiques de 2 PTCs séquencés spatialement par une approche Xenium couvrant 5000 gènes. Identification des cellules tumorales sénescentes par des approches histologiques et l’utilisation de signatures publiées de sénescence. Analyses d’expression génique différentielle sur la population tumorale sénescente identifiée et validation immunohistologique de gènes candidats.

Analyses bioinformatiques de 2 PTCs séquencés spatialement par une approche Xenium couvrant 5000 gènes. Identification des cellules tumorales sénescentes par des approches histologiques et l’utilisation de signatures publiées de sénescence. Analyses d’expression génique différentielle sur la population tumorale sénescente identifiée et validation immunohistologique de gènes candidats.

Résultats

Nos travaux basés sur 2 marqueurs histologiques établis (P16, SA-β-Gal) confirment l’identification et la distribution spatiale hétérogène d’une population tumorale sénescente dans les PTCs. L’analyse par transcriptomique spatiale de 2 PTCs-BRAF^V600E (dont un de haut grade) identifie l’existence de clusters de cellules tumorales enrichis en signatures de sénescence (Fridman/Mayo/CDKN2A) exprimant plus faiblement la thyroglobuline avec score de différentiation thyroïdienne (TDS) plus faible. La localisation au front d’invasion des cellules tumorales issues de ce cluster appelé PTC-sen et l’identification d’une signature de 74 gènes qui leur est associée soulignent l’importance d’étudier leur origine et leur rôle dans la progression des PTCs.

Nos travaux basés sur 2 marqueurs histologiques établis (P16, SA-β-Gal) confirment l’identification et la distribution spatiale hétérogène d’une population tumorale sénescente dans les PTCs. L’analyse par transcriptomique spatiale de 2 PTCs-BRAF^V600E (dont un de haut grade) identifie l’existence de clusters de cellules tumorales enrichis en signatures de sénescence (Fridman/Mayo/CDKN2A) exprimant plus faiblement la thyroglobuline avec score de différentiation thyroïdienne (TDS) plus faible. La localisation au front d’invasion des cellules tumorales issues de ce cluster appelé PTC-sen et l’identification d’une signature de 74 gènes qui leur est associée soulignent l’importance d’étudier leur origine et leur rôle dans la progression des PTCs.

Conclusion

Nos travaux pointent une association entre la sénescence et l’état de différenciation des cellules tumorales des PTCs-BRAF^V600E. Ils confirment la spatialisation de ces cellules au front d’invasion et identifient une signature de 74 gènes spécifiques de ces cellules, dont le rôle, l’intérêt pronostique et l’utilité thérapeutique restent à déterminer.

Nos travaux pointent une association entre la sénescence et l’état de différenciation des cellules tumorales des PTCs-BRAF^V600E. Ils confirment la spatialisation de ces cellules au front d’invasion et identifient une signature de 74 gènes spécifiques de ces cellules, dont le rôle, l’intérêt pronostique et l’utilité thérapeutique restent à déterminer.