与局灶性癫痫相关的CACNA1C变异及其与心律失常和发育障碍的相关性

目的：CACNA1C变异已在心律失常和发育障碍（DD）中被发现。在这里，我们旨在探讨CACNA1C与癫痫之间的关系以及表型异质性的机制。方法：对局灶性癫痫患者进行三基全外显子组测序。选择具有反复识别变异的基因进行进一步研究。结果：在3例局灶性癫痫患者中发现3个新的CACNA1C变异。所有变异在基因组聚集数据库中均无次要等位基因频率，显著低于ClinVar数据库中良性变异的等位基因频率。根据最新的美国医学遗传学和基因组学学院（ACMG）分类，三个新生变异被评估为致病性或可能致病性变异。两名患者经历了罕见的癫痫发作，并成为无癫痫发作。另1例为难治性癫痫伴DD和心律失常。此前，138个CACNA1C变异被报道与心律失常相关，其中39个被归类为致病性或可能致病性；30个变异与DD相关，其中19个根据最新的ACMG分类被分类为致病或可能致病。进一步分析表明，null变异在DD中比在癫痫（p=1.39×10-3）和心律失常（p=6.31×10-7）中更常见。癫痫相关的变异主要位于电压传感器区（p=9.03×10-3），而心律失常相关的变异主要位于连接区（p=2.13×10-4）。癫痫和DD患者的新生变异比例高于心律失常患者（p=6.02×10-3; p=2.47×10-2）。结论：CACNA1C是局灶性癫痫的潜在致病基因。CACNA1C基因型-表型相关性有助于解释表型异质性。