Hypoventilation et absence de réponse au CO2 à la naissance dans un nouveau modèle murin du syndrome d’Ondine

Abstract

Introduction

Le syndrome d’hypoventilation alvéolaire centrale congénitale (syndrome d’Ondine) est une maladie congénitale rare causée par la mutation hétérozygote du gène PHOX2B, essentiel au développement du système nerveux autonome. Les patients ont une perte de chémosensibilité à l’hypercapnie et à l’hypoxie et une hypoventilation sévère principalement pendant le sommeil nécessitant une ventilation mécanique à vie. Dans plus de 90 % des cas, la mutation consiste en une répétition polyalanine (4 à +13 alanines). La sévérité des symptômes est globalement corrélée à la taille de l’expansion d’alanines [1]. Chez la souris, une expansion à +7 alanines (Phox2b^27Ala/+) produit à la naissance une hypoventilation sévère, des apnées, une perte de réponse ventilatoire à l’hypercapnie, une perte neuronale d’environ 70 % dans le noyau rétrotrapézoide, une structure clé de la chémosensibilité centrale, et une mortalité de 75 % à 3 h de vie et de 100 % à 24 h [2]. Notre étude vise à caractériser l’hypoventilation à la naissance dans un nouveau modèle murin avec une expansion courte à +5 alanines (Phox2b^25Ala/+).

Méthodes

La mutation Phox2b^25Ala/+ est obtenue par l’approche Cre/Lox sous un promoteur ubiquitaire. La ventilation est évaluée par pneumotachographie en condition normoxique (45’) puis hypercapnique (8 % CO₂, 5’) dans une enceinte thermorégulée à 32 °C entre 6 et 12 h de vie (Phox2b^25Ala/+ : n = 32 ; WT : n = 25) pendant les périodes de sommeil comportemental caractérisées par une absence de mouvements coordonnés. Les données sont analysées par ANOVA/tests non paramétriques.

Résultats

À la naissance, les mutants Phox2b^25Ala/+ ont une hypoventilation modérée (Figure 1A) et une absence de réponse ventilatoire au CO₂ (Figure 1B). Chez des animaux non-manipulés (Phox2b^25Ala/+ : n = 18 ; WT : n = 19), la survie à 3 jours est de 20 % chez les mutants avec un fort déficit pondéral (Phox2b^25Ala/+ : 4/18, 1,33 ± 0,11 g vs WT 19/22, 1,91 ± 0,10 g, p < 0,05).

Conclusion

Notre nouveau modèle murin Phox2b^25Ala/+ présente un phénotype respiratoire caractéristique du syndrome d’Ondine avec une hypoventilation modérée et une absence de réponse à l’hypercapnie. La sévérité moindre de ce phénotype, comparé à celui du modèle Phox2b^27Ala/+ décrit précédemment, indique que la taille de l’expansion d’alanine influence directement la physiopathologie du syndrome d’Ondine. Enfin, la durée de vie supérieure à 24 h de ce modèle pourrait permettre de tester des traitements pharmacologiques de l’hypoventilation néonatale associée au syndrome d’Ondine.