在计算机上发现针对前列腺癌中AKT1的天然和合成抑制剂。

丝氨酸/苏氨酸激酶AKT1在癌症进展和治疗耐药中起关键作用，特别是在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）中。本研究采用集成的计算机方法从Drugbank和IMPPAT数据库的28008个化合物库中鉴定潜在的AKT1催化结构域抑制剂。使用AutoDock Vina和AutoDock 4.2进行基于结构的虚拟筛选，确定了5个有希望的候选药物，其中4-羧基米唑和Balanol Analog 2的结合亲和力最高（- 9.553,- 9.301 kcal/mol），与共晶参考配体XOO （- 3.092 kcal/mol）相当。通过XOO的重新对接验证对接协议，RMSD为2.950 Å，证实了对接过程的可靠性。分子动力学（MD）模拟（300 ns）显示，这两种化合物的RMSD均较低（值范围为0.64-5.53 Å），与参考复合物的RMSD（值范围为0.879-8.136 Å）相当。RMSF分析表明，结合口袋内的残基波动有限，而氢键分析显示，在整个模拟期间，持续的相互作用有助于稳定的结合。主成分分析（PCA）和自由能分析（FEL）进一步支持了配体结合的AKT1配合物相对于参比体系的构象稳定性和受限运动。ADME分析显示，4-羧基咪唑具有优越的药物样性质，而Balanol Analog 2则引起了与代谢相关的潜在担忧。这两种化合物的毒性预测总体上都在可接受的范围内，没有很强的致突变性或细胞毒性迹象。密度泛函理论（DFT）计算结果表明，4-羧基咪唑和Balanol Analog 2具有较低的偶极矩和适中的HOMO-LUMO能隙（分别为4.279和3.057 eV），表明它们具有特异性和稳定性。虽然结果很有希望，但需要进一步的实验验证来确认抑制活性和治疗潜力。总的来说，本研究确定了4-羧基咪唑和Balanol Analog 2是开发akt1靶向治疗CRPC的有希望的先导化合物。